醛固酮合成酶抑制剂治疗未控制的高血压和难治性高血压的临床研究备受关注，近日，JAMA杂志公布醛固酮合成酶抑制剂Lorundrostat的Launch-HTN随机临床试验结果。

难治性高血压相关治疗研究进展

未控制的高血压会增加终末器官损伤风险，以及全因和心血管死亡率，这一点在难治性高血压患者中尤为突出。难治性高血压被定义为尽管使用至少3种不同类别的降压药物（包括利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和长效钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂）治疗，仍无法达到目标血压。

越来越多的证据表明，原发性醛固酮增多症及醛固酮分泌增加的继发性原因（包括肥胖和醛固酮逃逸现象）是导致血压升高及高血压患者血压失控的重要原因。然而，全球范围内针对醛固酮的降压药物（如盐皮质激素受体拮抗剂，MRAs）在高血压治疗中应用不足。MRAs是目前唯一可用的靶向醛固酮的降压药物类别，欧洲和美国的高血压指南均推荐其作为难治性高血压患者的附加治疗。

醛固酮合成酶抑制剂可靶向抑制肾上腺和外周组织中的醛固酮合成。初始试验显示，醛固酮合成酶抑制剂可降低血压。近期，包括Lorundrostat在内的几种醛固酮合成酶抑制剂已进入后期临床开发阶段。3期Launch-HTN随机临床试验评估了Lorundrostat在未控制高血压（包括明显难治性高血压）参与者中的疗效、耐受性和安全性。

Launch-HTN试验终点及研究方法概况

Launch-HTN研究为国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Lorundrostat（50~100 mg/d）作为现有降压方案补充治疗的安全有效性。研究纳入13个国家159个中心的1083例未控制高血压患者（基线收缩压140~180 mmHg），其中42%为难治性高血压。主要终点为第6周时收缩压较基线的变化，次要终点包括血压达标率、不同药物数量下的降压效果及12周持续疗效。

研究采用适应性剂量设计：入组患者随机按1:2:1分配至三组，A组（n=270）接受Lorundrostat 50 mg治疗6周，若第6周收缩压≥130 mmHg且血钾≤4.8 mmol/L则增至100 mg；B组（n=541）持续接受50 mg治疗12周；C组（n=272）为安慰剂对照。所有患者继续原降压方案（2~5种药物）。主要疗效评估采用协方差分析模型，调整基线收缩压、地理区域及交互作用。安全性监测包括血钾、肾功能、不良事件类型及严重程度。

研究结果

（一）主要疗效结局

第6周时，Lorundrostat 50 mg组收缩压降低16.9±1.2 mmHg，显著优于安慰剂组的7.9±3.7 mmHg（组间差异-9.1 mmHg，95%CI：-13.3~-4.9，P<0.001）。

亚组分析显示：难治性高血压患者（n=456）收缩压降低15.2 mmHg；非难治性患者（n=627）降低18.3 mmHg；合并慢性肾病【eGFR 30~60 ml/(min·1.73m2)】患者降低14.7 mmHg。

（二）次要疗效结局

血压达标率：第6周时44.1%患者收缩压<130 mmHg（安慰剂组24.1%，OR=3.4）。

药物数量分层：使用2种降压药患者降低8.8 mmHg，使用≥3种者降低9.0 mmHg。

持续疗效：第12周时持续治疗组收缩压降低8.4 mmHg，剂量递增组降低10.2 mmHg。

（三）安全性结局

不良事件：治疗组49.9%发生至少1次治疗相关不良事件（安慰剂组45.2%），主要为头痛（12.3%）、头晕（8.7%）和高钾血症（6.2%）。

严重不良事件：发生率2.0%（22例），仅安慰剂组出现1例治疗相关严重不良事件（过敏性休克）。

电解质紊乱：治疗组血钾>5.5 mmol/L发生率3.1%（安慰剂组1.2%），但仅0.5%需中断治疗。

肾功能影响：血肌酐升高>30%发生率4.7%（安慰剂组2.6%），均未需透析。

讨论

50 mg/d剂量的Lorundrostat临床疗效显著

本项Ⅲ期临床试验表明，使用50 mg/d剂量的Lorundrostat治疗6周后，参与者诊室收缩压显著降低，且血压降低效果在12周内得以维持。对于使用50 mg/d剂量未达到目标血压的参与者，将剂量增至100 mg/d未带来额外获益。

醛固酮分泌失调与液体过载是难治性高血压及相关心血管疾病（如心力衰竭、慢性肾病）的共同特征。当前指南及治疗方案推荐盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）用于确诊或疑似难治性高血压患者。PATHWAY-2研究显示，螺内酯治疗可使难治性高血压患者家庭收缩压降低8.7 mmHg。

药物安全性可控

50 mg/d剂量的Lorundrostat总体耐受性良好。治疗相关不良事件多为轻度、暂时性，无需干预即可缓解。与安慰剂组相比，Lorundrostat组低钠血症、高钾血症及肾功能下降（估算肾小球滤过率降低）等预设不良事件发生率更高，但因这些事件导致停药的情况较少。Lorundrostat组未出现确诊的糖皮质激素缺乏病例，而安慰剂组有3例。

启动Lorundrostat治疗后观察到的eGFR下降符合预期。类似或更大程度的急性、可逆性eGFR下降也见于肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。急性eGFR下降反映肾小球内压降低，若同时伴随血压下降，可预测长期肾脏保护作用。

跨研究一致性及临床意义

本试验是Lorundrostat在未控制高血压参与者中开展的第三项临床试验。三项试验均观察到相似的血压降低幅度及轨迹、耐受性和安全性特征，且均采用了50 mg/d（最大有效剂量）的Lorundrostat。在Advance-HTN试验及本Launch-HTN试验中，第12周血压降低效果均得以维持。本试验诊室血压测量值的变化幅度大于Advance-HTN试验的24小时动态血压监测结果。Advance-HTN试验参与者随机化前已接受标准化降压方案（包括大剂量血管紧张素受体拮抗剂），其血钾升高幅度及eGFR下降幅度均大于本试验。另一项醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat的2期BrigHTN试验也报告了类似的安全性和有效性结果。

资料来源：Manish Saxena,Luke Laffin, Claudio Borghi, et al. Lorundrostat in Participants With Uncontrolled Hypertension and Treatment-Resistant HypertensionThe Launch-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. Published Online: June 30, 2025. doi: 10.1001/jama.2025.9413