编者按

2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）已成为我国CKD防治的主要战场，尤其是包括中国在内的亚洲患者，面临更高的蛋白尿、终末期肾病（ESKD）及死亡风险。因此，早期干预显得尤为关键。

炎症和纤维化是心肾疾病发生和进展的核心病理机制，早期靶向阻断炎症和纤维化是逆转蛋白尿、延缓肾病进展以及降低心血管风险的有效策略。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮，通过全面阻断盐皮质激素受体（MR）的过度活化，靶向抑制炎症和纤维化，实现直接和全面的心肾靶器官保护作用，已被国内外权威指南A级推荐作为改善T2DM相关CKD患者心肾结局的一线标准治疗药物。

本文特邀中日友好医院李文歌教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院张春教授、昆明医科大学第一附属医院周竹教授，探讨非奈利酮在T2DM相关CKD治疗中的病理生理机制、G1-2期患者的循证回顾及临床使用要点，旨在为T2DM相关CKD G1-2期患者的优化管理策略提供参考，推动非奈利酮的临床合理使用。

李文歌教授：炎症和纤维化干预在T2DM相关CKD G1-2期阶段不可或缺

T2DM相关CKD已成为导致我国CKD住院的主要病因[1]及新增血液透析的首要原因。与其他地区相比，亚洲T2DM相关CKD患者面临更高的蛋白尿、ESKD及死亡风险[2-4]，而持续的蛋白尿是导致肾功能恶化和心血管疾病风险增加的独立危险因素[5-6]，因此，亚洲患者更需关注心肾靶器官的保护及蛋白尿的管理。

T2DM相关CKD的管理重在早期干预。我国的早期患者比例高，超70%的CKD患者处于G1-2期[7]。与G3期相比，G1-2期CKD患者肾功能下降相对平缓，是早期干预的“黄金窗口期”[8]（图1）。相较于估算的肾小球滤过率（eGFR），尿白蛋白肌酐比（UACR）更能反应早期肾功能损伤，UACR≥30 mg/g是早期心肾风险的双重预警信号[9-10]。因此，在T2DM相关CKD的G1-2期早期阶段，通过积极控制蛋白尿，最大化心肾靶器官的保护，是实现患者最大化心肾获益的基础。

图1. G1-2期肾功能下降相对平缓，是早期干预的“黄金窗口期”

T2DM相关CKD病理机制复杂，涉及多重病理机制。炎症和纤维化是心肾疾病发生和进展的核心病理机制，贯穿疾病发展的全程，早期炎症纤维化指标升高增加心肾不良事件和死亡风险，需要尽早干预。既往研究表明，仅聚焦血流动力学和代谢途径干预，在G1-2期早期阶段难以有效阻断疾病进展风险[11]，因此，对于炎症和纤维化的早期干预显得尤为重要。

MR过度活化介导的炎症和纤维化是导致心肾靶器官损伤的关键机制。多种途径可导致MR的过度活化，进而引发肾脏和心脏的炎症及纤维化损伤。尤其是在中国人群中，高盐摄入易导致MR的过度活化，因此亟需进行早期的抗炎和抗纤维化治疗（图2）。尽早全面阻断MR的过度活化，可以有效逆转炎症和纤维化的进程，是实现心肾靶器官直接和全面保护的核心治疗策略。

图2. 中国人群高盐摄入易致MR过度活化，亟需早期抗炎和抗纤维化

非奈利酮是全球首个获批用于T2DM相关CKD治疗的新型nsMRA，通过全面阻断MR的过度活化，靶向抑制炎症和纤维化，从而实现直接和全面的心肾靶器官保护作用，直击疾病本质。同时，非奈利酮在心肾靶器官上的作用位点分布更加广泛，能够更直接和全面地发挥抗炎和抗纤维化作用。FIGARO-BM研究证实，非奈利酮可改善人体373种炎症和纤维化相关生物标志物；另外一项临床研究表明，非奈利酮治疗4个月即可显著改善T2DM相关CKD炎症和纤维化指标。非奈利酮的问世开启了T2DM相关CKD靶向炎症纤维化治疗的新阶段。

非奈利酮通过靶向炎症和纤维化创新机制，可为G1-4期广泛T2DM相关CKD患者提供肾心双重获益，对于处于G1-2期早期阶段的患者，非奈利酮不仅可以改善蛋白尿分期，延缓eGFR下降，还可有效预防和减少不良心血管事件和死亡风险。

FIGARO-DKD研究为一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心，III期临床试验，共纳入7437例T2DM相关CKD患者，中国入组325例患者。大部分患者处于G1-2期早期阶段，主要终点为心血管复合终点，旨在评估非奈利酮在T2D相关CKD患者中的疗效及安全性。FIGARO-DKD研究表明，非奈利酮显著改善T2DM相关CKD G1-2期患者心肾结局及蛋白尿水平[12]。FIGARO-DKD事后分析显示，非奈利酮还可显著改善T2DM相关CKD G1-2期患者白蛋白尿分期及进展风险[13]。

中国患者伴有更高的蛋白尿水平，意味着面临更高的肾心疾病进展风险，而FIGARO-DKD中国亚组显示，非奈利酮更显著降低中国T2DM相关CKD G1-2期患者肾脏复合终点达52%（图3），有效延缓eGFR下降，显著降低UACR达39%且在治疗期间作用持续[14]，在疾病的早期阶段展现出更加显著的肾脏保护作用。

图3. FIGARO-DKD中国亚组数据

心血管疾病（CVD）是导致CKD患者死亡的主要原因。既往研究表明，在G1-2期的早期阶段，尽管肾功能尚可，但心血管风险已显著升高。因此，T2DM相关CKD患者在G1-2期阶段需要特别关注心血管风险的防治。

除了显著的肾脏获益，非奈利酮还具有多维的心血管保护作用。FIGARO-DKD研究及其亚组分析表明，在早期T2DM相关CKD患者中，非奈利酮显著降低了心血管复合终点事件及新发心力衰竭的风险[12,15]。FIDELITY亚组分析证实，早期起始非奈利酮治疗具有更显著心血管获益趋势[16]。此外，FIDELITY中介分析显示，非奈利酮通过抗炎和抗纤维化等直接作用，以及降低UACR等间接作用，协同改善了远期的心肾预后，为远期心肾获益提供“可视化”的替代指标[17]。

鉴于充分的循证证据，多个领域的权威指南，包括肾病、心血管和内分泌学领域，均给予非奈利酮A级推荐，作为T2DM相关CKD患者的一线标准治疗药物（图4）。今年7月份最新发布的《延缓慢性肾脏病进展临床管理指南（2025年版）》也推荐尽早足量且足疗程使用非奈利酮，以最大限度地保护患者的心肾功能，再次确认了其在T2DM相关CKD患者中的心肾保护地位[18]。

图4. 国外指南推荐非奈利酮是改善T2DM相关CKD患者心肾结局的一线标准治疗药物

作为T2DM相关CKD治疗的一线标准药物，早期起始，足量足程使用是实现非奈利酮最大化临床价值的基础。非奈利酮标准剂量为20 mg，每日1次，基于血清钾水平进行剂量调整：

对于eGFR≥60 ml/min/1.73m²的患者，直接起始20 mg/d标准剂量治疗；eGFR 25~<60 ml/min/1.73m²的患者起始10 mg/d治疗。

起始治疗4周内，需监测血钾与eGFR水平。如果血钾≤4.8 mmol/L且eGFR较基线下降≤30%，则可上调剂量至20 mg/d或维持20 mg/d；若血钾为4.8~5.5 mmol/L或eGFR较基线下降>30%，应维持当前剂量；若血钾>5.5 mmol/L，应暂停非奈利酮治疗，待血钾降至≤5.0 mmol/L，再重新启动10 mg/d治疗[19]（图5）。

治疗过程中，当eGFR≥15 ml/min/1.73m²，可维持治疗；当eGFR＜15 ml/min/1.73m²，需停止治疗。

图5. 非奈利酮的用法用量

值得注意的是，非奈利酮改善蛋白尿及延缓eGFR下降与其剂量呈正相关。与10mg相比，20 mg剂量组在改善UACR和延缓eGFR下降方面获益更显著；同时，与10mg相比，20mg非奈利酮对血钾及早期eGFR的影响无显著差异[20]（图6），20mg是非奈利酮获益和安全性平衡的最佳剂量选择。FINE-REAL中期分析，在中国真实世界中，G1-G2期患者20 mg标准剂量起始比例高，患者整体耐受性良好[21]。

图6. ARTS-DN研究

除此之外，基于II期研究ARTS-DN所做的PK/PD模型显示，非奈利酮对UACR疗效的稳态药物效应时间为138天，且非奈利酮降低UACR疗效与治疗时间正相关，终止治疗会导致UACR反弹。既往研究表明，非奈利酮停药后1个月，UACR显著增高，重启非奈利酮治疗后UACR显著下降[20]。除此之外，T2DM相关CKD患者治疗应以改善心肾结局为目标，真实世界研究显示，使用非奈利酮治疗1年可显著延缓eGFR斜率2.29 ml/min/1.73 m²/年[22]；FIDELITY事后分析发现，非奈利酮中断治疗后心肾保护作用减弱[23]，可见长期治疗是实现患者最大化临床获益的基础。而非奈利酮不仅显著降低蛋白尿，更能通过靶向抗炎抗纤维化提供持续的心肾靶器官保护。因此，在临床实践中，不能将非奈利酮仅作为降低“蛋白尿”的药物，足剂量长期治疗是最大化非奈利酮临床价值的关键。

总结

G1-2期是T2DM相关CKD患者早期干预的黄金窗口期，而炎症和纤维化的干预在G1-2期早期阶段至关重要。非奈利酮作为全球首个获批用于T2DM相关CKD的新型nsMRA，通过全面阻断MR的过度活化，靶向抑制炎症和纤维化，显著改善患者的心肾结局，已成为多领域权威一致A级推荐的一线标准治疗药物。FIGARO-DKD研究表明，非奈利酮能够有效降低G1-2期患者心血管复合终点及新发心力衰竭的风险，改善蛋白尿分期，尤其在中国患者中展现出显著的肾脏保护作用。早期起始以非奈利酮为基础的综合治疗，是改善患者肾心结局的优化治疗策略。值得注意的是，早期起始及足量足程使用非奈利酮是实现其最大临床价值的基础，因此，在临床广泛使用中，需要关注非奈利酮的早期起始，足量足程使用。

专家简介

主任医师、教授，博士研究生导师

国家卫生健康委中日友好医院肾病科主任

中国医师协会肾脏内科医师分会副会长

中华医学会肾脏病分会第十一届副主委

北京医学会血液净化学分会主委

北京市肾内科与血液净化质控中心主任

二级教授，主任医师，博士生导师，内科学系主任，肾内科主任

学术任职：中华医学会肾脏病学分会常委，中国医师协会肾脏内科医师分会常委，中国医院协会血液净化中心分会常委，中国药理学会肾脏药理专业委员会副主任委员，中国生理学会肾脏生理专业委员会委员，湖北省医院协会血液净化管理专业委员会主任委员，湖北省预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会主任委员

研究简介：主要致力于足细胞损伤机制与糖尿病肾病发病机理研究。作为项目负责人先后承担国家自然科学基金项目9项，包括优秀青年科学基金和国际合作重点项目；以通讯作者发表SCI论文100余篇；获省部级科技奖励2项

肾内一科科主任

云南省慢性肾病临床医学研究中心主任

云南省重大疑难疾病中西医协同攻关项目负责人

国家级医疗质量控制中心肾病学专业专家委员会委员

中国医师协会肾脏内科医师分会常务委员

中华医学会肾脏病学分会委员

中国医院协会血液净化分会常务委员

中国医疗器械行业协会血液净化专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会血液净化学分会常委

中关村肾病血液净化创新联盟常务理事

云南省医学会肾脏病学分会主任委员

云南省肾病和血液净化质量控制中心主任

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