编者按

IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎之一，其发病机制与异常的半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）及其形成的免疫复合物沉积密切相关。目前IgA肾病治疗选择有限，亟需具有明确机制的新型靶向药物。Zigakibart是一种在研的人源化单克隆抗体，通过阻断增殖诱导配体APRIL信号通路以减少Gd-IgA1的产生，调节异常免疫反应。在第62届欧洲肾脏协会年会（ERA 2025）上，IgA肾病领域的权威专家、英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授，集中展示了Zigakibart在IgA肾病患者中的Ⅰ/Ⅱ期研究结果（NCT03945318），从长期疗效、安全性、蛋白尿缓解率以及与基线Gd-IgA1水平相关的亚组反应等方面，探讨该药物的潜在临床价值。

ADU-CL-19是一项正在进行的zigakibart Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT03945318）。该研究的第3部分纳入了年龄≥18岁、经活检证实为IgA肾病、总尿蛋白≥0.5 g/24h或24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）≥0.5 g/g、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min·1.73m²），且在筛选前≥3个月接受稳定/优化剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗（或对RASi不耐受）的患者。患者接受zigakibart450 mg每2周一次（Q2W）静脉注射，在≥24周时转为600 mg每2周一次皮下注射（SC）（队列1，n=10），或直接接受600 mg每2周一次皮下注射（队列2，n=30），治疗时长最长为124周（图1）。

图1. ADU-CL-19总体研究设计

1.Zigakibart治疗IgA肾病患者100周的长期疗效与安全性评估（摘要号111）

该项研究纳入40例IgA肾病患者，评估Zigakibart治疗100周的长期安全性和疗效。结果显示，Zigakibart耐受性良好，无因不良事件停药或死亡病例，主要不良事件为轻中度感染（77.5%），严重感染发生率低，且与治疗无关。

疗效方面，至第100周时：

患者IgA和IgM水平均显著下降（分别下降74.3%和80.0%），而IgG下降较少（39.3%）（图2）。

蛋白尿（以24小时UPCR评估）平均减少60.4%；血尿阳性率从基线的82.9%降至8.6%（图3）。

此外，分别有31.0%和55.2%的患者达到了<300 mg/24h和<500 mg/24h的尿蛋白缓解标准。

eGFR在治疗过程中保持稳定，且与是否达成蛋白尿缓解无关。

这是迄今关于抗APRIL治疗IgA肾病最长随访周期的数据，结果显示Zigakibart具有持久的蛋白尿缓解与肾功能保护作用。

图2. Zigakibart治疗的患者IgA、Gd-IgA1和IgM水平快速且持续降低

图3. Zigakibart治疗减少IgA肾病患者血尿

2.Zigakibart治疗76周的蛋白尿缓解与肾功能变化（摘要号657）

研究人员分析了Zigakibart治疗IgA肾病76周的疗效，特别聚焦于蛋白尿缓解率及其与eGFR变化的关系。共纳入31例患者，基线平均UPE为1630 mg/24h，平均eGFR为70.7 ml/（min·1.73m²）。

治疗76周后，分别有29.0%和45.2%的患者达到了<300 mg/24h和<500 mg/24h的蛋白尿缓解标准。无论是否达到上述缓解标准，患者的平均eGFR值均维持稳定，提示Zigakibart的肾功能保护效应不依赖于蛋白尿的完全缓解，从而验证了该药物的疾病调控潜力，特别适用于部分无法实现完全蛋白尿缓解但需要延缓肾功能进展的IgA肾病患者。

3.基于Gd-IgA1水平的亚组分析：Zigakibart治疗反应的个体差异（摘要号2889）

该分析旨在探讨Zigakibart疗效是否受基线Gd-IgA1水平影响。研究将患者按Gd-IgA1四分位数分为四个亚组，比较不同组别在治疗76周后的UPCR和eGFR变化。

结果显示，所有亚组的蛋白尿和eGFR改善程度相近。整体而言，Gd-IgA1水平平均下降74.4%，UPCR分别下降49.8%、60.9%、70.2%和60.9%，eGFR的变化分别为-6.93%、6.25%、2.63%和7.59%。这些结果提示，无论患者基线Gd-IgA1水平如何，Zigakibart均具有一致的蛋白尿缓解和肾功能稳定效果，强化了其作为广谱IgA肾病治疗选择的潜力。

总结

这三个分析结果共同表明，Zigakibart作为一款靶向APRIL通路的单克隆抗体，能在IgA肾病患者中持续降低Gd-IgA1水平，显著改善蛋白尿，并稳定肾功能，具有良好的安全性和耐受性。无论患者的基线Gd-IgA1水平如何，均能从治疗中获益。目前正在进行中的全球多中心Ⅲ期BEYOND研究（NCT05852938）有望进一步验证Zigakibart的有效性与安全性，并推动其成为IgA肾病治疗领域的潜在变革者。