引言

随着IgA肾病（IgAN）发病率的不断攀升以及患者预后差异的显著性，探索有效且耐受性良好的新型治疗方案成为全球研究热点。基于Ⅲ期ALIGN研究的中期分析数据，2025年4月，阿曲生坦（阿曲生坦）获FDA批准，从而成为首个针对IgAN相关蛋白尿的高选择性内皮素A受体（ETA）拮抗剂。在第18届国际IgA肾病研讨会（IIgANN 2025）上，阿曲生坦的AFFINITY研究（摘要号：P-35）和ALIGN研究事后分析（摘要号：P-36）最新数据公布，进一步验证了内皮素A受体拮抗剂阿曲生坦在降低蛋白尿方面的临床价值，并为不同患者亚组提供了新的循证依据。

AFFINITY（NCT04573920）是一项Ⅱ期、开放标签篮式试验，纳入活检确诊的IgAN患者，eGFR≥30 ml/（min·1.73m²），且在最大耐受/稳定RAAS抑制剂治疗≥12周的前提下，UPCR≥0.5g/g且<1 g/g（筛查时的首次晨尿）。患者口服阿曲生坦 0.75 mg，每日一次，疗程52周。主要终点为基线至第12周的24h UPCR变化。

结果

共纳入20例患者，中位年龄44.5岁，女性占50%，45%为白人，45%为亚裔；基线UPCR中位值为0.8g/g，其中12例患者基线UPCR<1g/g。

UPCR下降在第6周即出现，并维持至第52周。

无论基线UPCR<1 g/g还是≥1 g/g，至第52周时UPCR均出现具有临床意义的下降。

在基线、第12周和第24周时，分别有1/20（5%）、12/20（60%）和13/19（68%）的患者UPCR＜0.5g/g。

仅1例患者因治疗相关头痛在第13周时停药，未发生与治疗相关的严重不良事件或死亡。

结论

阿曲生坦耐受性良好，经1年治疗后，蛋白尿出现稳定且具有临床意义的降低，在基线UPCR＜1 g/g和≥1 g/g的患者中效果相当。

ALIGN研究事后分析：阿曲生坦在不同MEST-C评分、基线血尿及基线尿蛋白-肌酐比值亚组患者中减少蛋白尿的情况

ALIGN为Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组活检确诊为IgAN且24h尿蛋白≥1 g/d的患者，均接受最大耐受剂量的RAAS抑制剂。患者随机接受阿曲生坦 0.75 mg或安慰剂，每日一次，计划随访132周。

本次事后分析基于36周中期数据，重点考察不同基线亚组的疗效，包括：基线UPCR（<1 g/g或≥1 g/g）；MEST-C评分；基线血尿情况。分析基于IA数据集，即随机分配到主要分层的340例患者中的前270例。对于MEST-C评分分析，纳入了270例患者中的160例（即基线时有MEST-C评分的患者）。

结果

在第36周，阿曲生坦较安慰剂显著降低蛋白尿，降幅达36.1%（95%CI：26.4%~44.6%，P<0.0001）。

在UPCR亚组中，基线PUCR<1 g/g与≥1 g/g患者，其蛋白尿减少情况（第36周时相对于安慰剂的UPCR CFB最小二乘均值百分比）分别为–28.7%和–38.3%。

无论MEST-C评分高低或是否存在血尿，阿曲生坦均展现出一致的疗效优势。

结论

与主要终点结果一致，无论基线UPCR（＜1 g/g和≥1 g/g）、MEST-C评分和基线血尿情况如何，阿曲生坦在IgAN患者中与安慰剂相比均显示出良好的疗效。

临床意义与展望

AFFINITY与ALIGN研究的结果共同支持：

持续降蛋白尿作用：阿曲生坦可在不同基线蛋白尿水平患者中实现持续、临床显著的尿蛋白下降。

广泛适用性：其疗效不受MEST-C评分或基线血尿的影响，提示可能适用于更广泛的IgAN人群。

良好安全性：在已公布的数据中，未见严重治疗相关不良事件。

随着ALIGN研究的长期随访结果和更多临床终点数据公布，阿曲生坦有望成为IgAN治疗的新选择，尤其是在传统治疗反应不足的患者中。

总结

阿曲生坦作为一种选择性内皮素A受体拮抗剂，在IgAN治疗领域展现出可观的前景。AFFINITY研究提供了为期1年的积极结果，而ALIGN研究的事后分析进一步确认了其疗效的稳健性和适用性。未来，大规模长期随访将为其在临床实践中的应用价值提供更有力的证据。