引言：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是全球最常见的遗传性肾脏疾病，占全球终末期肾病（ESKD）患者的10%。该病以肾脏及其他器官中囊肿的形成为特征，导致肾脏体积增大和肾功能逐渐下降。ADPKD的发病机制涉及PKD1和PKD2基因的突变，这些突变导致cAMP信号传导异常，从而促进囊肿的生长。此外，抗利尿激素（ADH）水平的升高进一步加剧了囊肿的形成。托伐普坦是目前唯一获批用于延缓ADPKD进展的药物，通过拮抗加压素V2受体，降低cAMP水平，从而减缓囊肿的发育和增大。然而，托伐普坦的使用常导致显著的多尿和口渴，影响患者的生活质量。本病例报告探讨了低剂量氢氯噻嗪（HCT）与托伐普坦联合使用对ADPKD患者的耐受性和疗效的影响。

一、病例报告

患者基本信息

一名31岁女性，患有ADPKD，无家族病史。患者20岁时通过超声检查确诊，并经基因检测证实，检测发现PKD1基因存在截断突变。

初始治疗

27岁时，该患者依据欧洲肾脏协会-欧洲透析与移植协会（ERA-EDTA）关于常染色体显性多囊肾病中托伐普坦使用标准，开始接受治疗，并在1年内达到 90/30 mg的最大剂量。治疗开始时，血清肌酐为0.96 mg/dL，估算肾小球滤过率（eGFR）为 81.1 ml/min/1.73m²。在开始使用托伐普坦之前的五年里，她的eGFR年下降幅度超过2.5 ml/min/1.73m²，同时伴有肾肿大。根据梅奥影像分类（MIC），通过磁共振成像（MRI）评估，被归类为梅奥1D级，估算总肾体积（TKV）约为600 mL。

临床过程

开始使用托伐普坦后，患者每日尿量约为5升，尿比重持续偏低，为1.004，且伴有明显口渴。治疗1年后，血清肌酐升至0.99 mg/dL，eGFR降至77.5 ml/min/1.73m²。

由于单独使用血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）对血压控制不佳，治疗方案中加入了小剂量氢氯噻嗪（每日12.5 mg）。随后，血压得到更好控制，多尿症状立即显著减轻（最大尿量约为每天3升），口渴感也有所缓解，尿比重稳定在1.002~1.004之间。eGFR的年下降幅度保持稳定，且低于2.5 ml/min/1.73m²。

治疗4年后，血清肌酐为1.04 mg/dL，eGFR为71.5 mL/min/1.73m²（表 1）。估算eGFR年下降幅度约为2.4 ml/min/1.73m²，低于该特定患者类别未接受治疗时的预期下降幅度（每年- 3.4 ml/min/1.73m²）（图1），也低于治疗第一年观察到的下降幅度（3.6 ml/min/1.73m²）。

表1. 随访期间血肌酐、eGFR和预期eGFR的变化

图1. 患者实际eGFR与预期eGFR随时间的变化

二、讨论

ADPKD是一种由PKD1或PKD2基因突变引起的遗传性疾病，导致肾小管细胞中多囊素1（PC1）和多囊素2（PC2）的异常表达。这些突变通过影响G蛋白和cAMP信号传导，导致囊肿的形成和发展。ADPKD患者通常表现出ADH水平升高，这与疾病的严重程度和进展密切相关。ADH通过增加肾小管细胞中的cAMP水平，促进囊肿生长，同时导致尿液浓缩缺陷。托伐普坦通过拮抗V2受体，降低cAMP水平，从而减缓囊肿的生长。
尽管其在减缓肾功能下降和延缓ESKD方面表现出显著疗效，但其多尿和口渴的副作用严重影响了患者的耐受性和生活质量。近年来，研究发现低剂量HCT可能通过减少尿量和改善口渴，提高托伐普坦的耐受性。然而，关于HCT是否会影响托伐普坦疗效的报道尚不一致。

该病例报告中的患者在加入低剂量HCT后，多尿和口渴显著改善，且肾功能保持稳定。患者的年均eGFR下降率为2.4 ml/min/1.73m²，低于预期的3.4 ml/min/1.73m²，且低于治疗第一年的下降率（4 ml/min/1.73m²）。这表明HCT不仅改善了患者的耐受性，还可能增强了托伐普坦的疗效。

HCT的作用机制可能与其在远曲小管抑制NaCl共转运蛋白有关，导致钠重吸收减少，细胞外液量收缩，进而减少到达集合管的液体量，最终减少尿量。此外，HCT可能通过减少患者的口渴感，间接影响其饮水量，从而影响肾功能。因此，HCT对托伐普坦疗效的影响可能因个体差异而异。

目前正在进行的HYDRO-PROTECT试验是一项大规模随机双盲安慰剂对照研究，旨在评估HCT与托伐普坦联合治疗ADPKD患者的疗效和安全性。该研究计划纳入300例ADPKD患者，随机分为HCT组（25mg/天）和安慰剂组，持续156周。主要终点为eGFR变化率，次要终点包括生活质量改善和24小时尿量变化。

三、结论

该病例报告表明，低剂量HCT可以显著改善ADPKD患者对托伐普坦的耐受性，同时不影响其疗效。HCT通过减少尿量和改善口渴，显著提高了患者的生活质量。此外，患者的肾功能保持稳定，年均eGFR下降率低于预期。这些发现为ADPKD患者的治疗提供了新的思路，未来需要更多随机对照试验来进一步验证HCT与托伐普坦联合治疗的疗效和安全性。

参考文献：Kristiana Kola, et al. G Ital Nefrol . 2025 Apr 29;42(2):2025-vol2.