编者按

非奈利酮是一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），被广泛研究用于治疗2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）患者。近期发表在Kidney International（KI）上的一项研究探讨了非奈利酮在肾功能快速变化患者中的疗效和安全性，特别是基于估算肾小球滤过率（eGFR）的急性变化。该研究通过FIDELITY汇总分析，评估了非奈利酮与安慰剂相比在不同eGFR变化情况下的心血管和肾脏结局。结果显示，非奈利酮初始治疗后出现的eGFR急性下降不影响其心肾获益。

研究背景

CKD是T2DM的常见并发症，约40%的T2DM患者会发生CKD。CKD患者的心血管疾病风险显著高于单纯T2DM患者，且随着肾脏病严重程度的增加，心血管风险也进一步升高。目前用于治疗CKD的肾脏保护药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），在使用初期可能会导致eGFR的急性下降。尽管如此，这些药物长期使用可减缓肾脏功能恶化，并改善心血管和肾脏结局。

非奈利酮作为一种新型的nsMRA，在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项临床试验中显示出对CKD和T2DM患者的心血管和肾脏保护作用。然而，关于非奈利酮使用初期eGFR急性变化对长期结局的影响尚不清楚。该研究旨在通过FIDELITY汇总分析，探讨非奈利酮在不同eGFR变化亚组中的疗效和安全性。

研究方法

受试者

FIDELITY是一项预先设定的个体患者数据汇总分析，结合了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验的数据。研究纳入了18岁及以上、患有CKD和T2DM的患者。CKD定义为尿白蛋白肌酐比值（UACR）持续升高（30~<300 mg/g或≥300 mg/g）且eGFR≥25 ml/min/1.73m2。患者需在筛选前至少4周接受最大耐受剂量的ACEI或ARB治疗，并且血清钾水平≤4.8 mmol/l。

治疗方案

患者以1:1的比例随机分配至每日一次口服非奈利酮（10 mg或20 mg）或匹配的安慰剂。根据患者在筛选时的eGFR水平，非奈利酮的初始剂量分别为10 mg（eGFR 25~<60 ml/min/1.73m2）或20 mg（eGFR≥60 ml/min/1.73m2）。如果血清钾水平≤4.8 mmol/l且eGFR稳定（与前次访视相比未下降>30%），则鼓励在1个月后将非奈利酮剂量从10 mg增加至20 mg。

结局指标

主要疗效结局包括心血管复合结局（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或因心力衰竭住院的时间）和肾脏复合结局（肾衰竭、从基线开始eGFR持续下降≥57%至少4周或肾脏死亡的时间）。

研究结果

患者基线特征

FIDELITY研究共纳入12 990例患者，中位随访时间为3年。在12 798例有可用数据的患者中，25.1%的患者在治疗1个月后eGFR下降>10%，31.2%的患者eGFR下降0%~10%，26.8%的患者eGFR增加0%~10%，16.8%的患者eGFR增加>10%。总体而言，各eGFR变化亚组的基线特征和药物使用情况基本平衡。

非奈利酮对心血管和肾脏结局的影响

在FIDELITY人群中，非奈利酮显著降低了心血管和肾脏复合结局的风险（心血管结局的风险比（HR）0.86，95%CI：0.78~0.95，P=0.0018；肾脏结局的HR为0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0001）。非奈利酮的心血管和肾脏保护作用在不同eGFR变化亚组中基本一致（心血管结局的P交互=0.048，肾脏结局的P交互=0.23，图1）。即使在eGFR下降>30%的患者中，非奈利酮治疗仍显示出心血管和肾脏保护作用。

图1. 不同eGFR变化亚组的心肾结局

eGFR急性下降的风险因素

多变量模型分析显示，与eGFR急性下降>10%相关的基线风险因素包括年龄增长、基线eGFR和UACR升高、基线收缩压升高、利尿剂或β受体阻滞剂使用以及非奈利酮治疗（表1）。此外，非奈利酮组有3%、安慰剂组有1.4%的患者eGFR下降>30%，与eGFR急性下降>30%相关的风险因素还包括基线UACR和收缩压升高以及利尿剂或β受体阻滞剂使用。男性性别也是与eGFR急性下降>30%的风险增加的相关因素。

表1. eGFR下降>10%的危险因素

以eGFR变化作为连续变量，评估非奈利酮对心血管和肾脏复合结局的影响

在安慰剂组中，随着急性eGFR下降幅度的增加，3.5年内发生心血管复合事件的概率也随之增加（图2a）。在非奈利酮组中观察到了相同趋势；然而，与安慰剂组相比，非奈利酮组在急性eGFR下降的整个范围内，事件发生的概率普遍较低。非奈利酮在降低心血管复合结局风险方面的效果，在急性eGFR变化的整个范围内没有表现出异质性（P交互作用=0.58，图2a）。

在安慰剂组中，随着急性eGFR下降幅度的增大，发生不良肾脏复合事件的概率也在增加。在非奈利酮组中，也观察到了类似的趋势，但与安慰剂组相比，非奈利酮组在急性eGFR下降的整个范围内，事件发生的概率始终较低（图2b）。当将eGFR变化作为连续变量建模时，非奈利酮在降低肾脏复合结局风险方面的效果，在急性eGFR变化的整个范围内没有表现出异质性（P交互作用=0.36，图2b）。

图2. 以eGFR为连续变量时，非奈利酮对心肾结局的影响

安全性结局

在安全性方面，非奈利酮组治疗相关不良事件（AE）的发生率与安慰剂组相似，且大多数AE为轻至中度。非奈利酮组治疗相关高钾血症AE的发生率高于安慰剂组，但导致永久停药的高钾血症事件发生率较低。此外，非奈利酮组肾脏相关严重AE的发生率略低于安慰剂组，且未观察到非奈利酮组急性肾损伤风险增加。

讨论

本研究结果表明，非奈利酮在T2DM相关CKD患者中具有显著的心血管和肾脏保护作用，且这种作用不受治疗初期eGFR急性变化的影响。尽管eGFR急性下降在使用非奈利酮的患者中较为常见，但这种下降与多种因素相关，且并不影响非奈利酮的长期疗效和安全性。此外，非奈利酮的急性eGFR下降被认为是可逆的。因此，非奈利酮可作为T2DM相关CKD患者的标准治疗方案，以降低心血管事件风险和延缓肾脏疾病进展。

参考文献：Navaneethan SD, et al. Kidney International. 2025; 108: 136-144.