编者按：乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球范围内的重大公共卫生问题，中国是HBV感染负担最重的国家。乙肝相关性肾炎（HBV-GN）是较为常见的继发性肾小球疾病，其在乙肝患者中的发生率为23%~65%[1]，在一项包括9310例肾穿资料的大型研究中，HBV-GN在所有继发性肾小球疾病中占比达10.62%[2]。因此，HBV-GN越来越受到肾内科专家的关注。HBV-GN最常见的病理类型是膜性肾病，本文首先介绍一例疑似继发性膜性肾病病例——该病例中患者即使在行肾穿刺活检后，其病因仍难以确定，从而在诊断与治疗中均面临挑战；随后，本文系统介绍乙肝相关性肾炎的诊治进展。

一、病例报告

患者，男性，30岁，2022年7月主诉“双下肢水肿、腹胀及泡沫尿6个月”入院。

约11个月前，患者患疟疾，伴少尿，血清肌酐4.3 mg/dl，曾接受1单位输血及3次血液透析，随后完全恢复，血清肌酐及尿量均正常。之后，于2021年12月体检时偶然发现HBsAg阳性，HBV DNA载量高，开始口服替诺福韦酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，300 mg，每日一次）。2022年2月门诊复查时，患者主诉双下肢水肿、泡沫尿数日。检测结果：尿素19.4 mg/dl，肌酐0.82 mg/dl，尿试纸蛋白3+，红细胞阴性，HBV DNA 28 957 IU/ml。三次随访检查结果见图1。

图1. 三次随访检查结果

肾活检结果：光镜下可见膜性病变模式及肾小管间质慢性损害（图2）；结合临床病史及免疫荧光（DIF）结果，继发性膜性肾病的可能性较大，同时可见高血压性血管改变。鉴别诊断：狼疮性肾炎（V型）？乙肝相关膜性肾病？

图2. 肾活检结果

免疫组化结果：肾组织HbsAg、HbcAg、HbeAg均阴性。

在狼疮与乙肝可能重叠的病例中，肾小球HBV抗原（尤其是HbeAg）的存在有助于确诊乙肝相关膜性肾病；因此，肾小球组织HbeAg阴性可否定乙肝相关膜性肾病的诊断。免疫组化因此有助于解决此类诊断困境。

治疗经过：给予患者口服泼尼松（1 mg/kg）联合他克莫司（3.5 mg/d，分2次口服）。治疗8个月后，HBV DNA降至86 IU/ml，24小时尿蛋白降至5.8 g/d，血清肌酐0.77 mg/dl。

结论

该病例提示，在继发性膜性肾病的诊断过程中，当临床表现与病理提示存在多种潜在病因时，免疫组化检测HBV抗原可在鉴别乙肝相关膜性肾病与狼疮性肾炎中发挥关键作用，从而指导个体化治疗策略的选择。

二、详解乙肝相关性肾炎的诊治进展

1. HBV-GN的发病机制

HBV-GN的发生机制较为复杂，主要包括以下几方面：

免疫复合物沉积：HBV相关抗原（如HBsAg、HBeAg、HBcAg）与宿主抗体结合形成免疫复合物，沉积于肾小球不同部位，触发局部免疫炎症反应。其中HBeAg因分子量小（约17kD），易穿透基底膜，常沉积于上皮下，常见病理类型为膜性肾病（MN）；而HBsAg、HBcAg分子量较大，常沉积于系膜区及内皮下，导致膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。

HBx蛋白及其介导的炎症反应：部分HBV-GN患者存在HBx基因突变。HBx蛋白作为一种多功能调节因子，可激活NF-κB等信号通路，促进肾小管上皮细胞-间充质转分化，引发肾间质纤维化。HBx还可上调组蛋白赖氨酸去甲基化酶LSD1，增强TLR4-NF-κB通路活性，加重炎症反应[3,4]。

病毒介导的免疫效应：在HBV-GN肾组织中可见CD4+、CD8+ T细胞及巨噬细胞浸润。肾小管上皮细胞在HBx作用下可促进MCP-1分泌、激活免疫细胞，从而诱导持续性免疫炎症[5]。

遗传易感因素：研究表明HLA-DRB11501、DRB11502、DQB10603等等位基因在HBV-GN患者中的表达频率显著高于对照人群，提示遗传因素参与疾病易感性[6-8]。

2. HBV-GN临床、病理和诊断

临床表现：HBV-GN以伴有血尿的大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现。成人HBV-GN首诊常可见脏器损害，多持续进展，预后不良。儿童HBV-GN常隐蔽起病，以肾病综合征为主，亦见肾炎综合征、蛋白尿伴血尿、孤立性蛋白尿或血尿者，蛋白尿较血尿居多，水肿和高血压较轻，有自发缓解倾向，预后相对较好。

病理类型：HBV-GN最常见的病理类型为膜性肾病（MN），其次为膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、微小病变病（MCD）及局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。免疫组化可见HBsAg、HBcAg沿毛细血管环呈颗粒状沉积。

诊断标准：目前国内采用的HBV-GN 诊断标准为：①血清HBV标志物阳性；②肾小球疾病存在，需排除系统性红斑狼疮等其他继发性病因；③肾组织中检出HBV抗原沉积为核心诊断依据；④排除其他病毒感染。

鉴别诊断：HBV-GN需与特发性膜性肾病（IMN）合并HBV感染相鉴别。一项研究显示，与IMN合并HBV感染组比较， HBV-MN组血清C3、C4水平较低。HBV-MN组IgG亚型以IgG1沉积为主，IMN合并HBV感染组以IgG4沉积为主；当HBV相关抗原和PLA2R存在于肾组织，低水平的血清C3和C4，高强度的肾C1q和IgG1更支持HBV-MN[9]。

新兴诊断标志物：尿液中HBV-DNA和多种特异性蛋白（如α1-抗胰凝乳蛋白酶、前列腺素D2合酶、血浆铜蓝蛋白、维生素D结合蛋白等）可作为潜在辅助诊断指标。尿HBV-DNA联合血清HBsAg的检测特异度可达98%。

3.HBV-GN的治疗

现阶段尚缺乏HBV-GN治疗相关的指南。针对本病的治疗须结合患者个体化情况如年龄、合并症、营养状况、肝肾功能、病理分型及分期、血清HBV标志物等，针对性开展免疫抑制剂、抗病毒、干扰素等治疗，以改善症状体征、缓解肾脏损害进程、降低并发症风险等为主要目的。患者多需要长期接受针对性治疗。

（1）抗病毒治疗是HBV-GN治疗的根本

抗病毒治疗可减少HBV-GN患者的蛋白尿并促进HBeAg清除[10]，被认为是延缓疾病进展的关键，HBV感染（以HBV-DNA水平> 2000 IU/ml表示）的GN患者接受核苷类似物治疗。2021年KDIGO建议使用核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogues, NAs）治疗HBV-GN，主要包括恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定等。但干扰素（IFN）类药物可能加重免疫反应及肾损伤[11]，应避免用于HBV-GN。

拉米夫定（LAM）：在降低HBV-DNA水平、缓解蛋白尿方面的效果突出，但其有很高的获得性耐药，现不再推荐作为初始治疗。

恩替卡韦（ETV）：与拉米夫定相较，本药的耐药风险低且抑制HBV-DNA复制的效果好，对肾功能具有一定的保护效果。一项研究中，恩替卡韦配合ARB治疗血清肌酐水平升高的HBV-GN患者，平均随访时间36个月，结果显示恩替卡韦治疗有效降低蛋白尿水平，提高eGFR，其降低急性因素进展ESRD风险28%。该研究提示，恩替卡韦治疗和蛋白尿缓解是预防肾功能损害的保护因素[12]。

替比夫定（LdT）：为疗效好、耐药性低的一线抗病毒药物。一项补步研究显示，HBV-GN接受替比夫定治疗104周后，HBV-GN患者的蛋白尿水平逐渐降低，PR+CR的百分比为90.7%[13]。

（2）激素及免疫抑制剂的应用及目前争议

激素治疗：单一激素给药应用于HBV-GN的效果欠佳，且易出现肝损害情况。而一项前瞻性研究显示，对于血清HBsAg阴性的相关性膜性肾病患者，甲基泼尼松龙（0.8 mg/kg/d）中等剂量长期治疗可改善蛋白尿且无明显HBV再复制迹象，该研究提示对于血清阴性的膜性sn-HBV-GN患者，不使用抗病毒药物、长期中剂量皮质类固醇治疗是有效和安全的，但需密切监测HBV-DNA水平[14]。

免疫抑制剂：免疫抑制剂在HBV-GN患者连续使用超12个月是HBV再激活的主要独立危险因素。钙调磷酸酶制剂可以安全地用于存在HBV感染的肾小球和其他自身免疫性疾病患者。TAC通过干扰HBV与牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）的结合来防止HBV感染肝细胞，保护肾功能，此外，TAC可以直接作用于足细胞，稳定肌动蛋白细胞骨架，抑制足细胞凋亡，减少尿蛋白。

KDIGO 2021肾小球疾病管理临床实践指南指出，环磷酰胺或利妥昔单抗，可能加速HBV复制，应避免在未经治疗的复制型HBV感染和GN患者中使用。在通过核苷类似物治疗获得持续的病毒学缓解之前，应避免在感染HBV和抗PLA2R抗体介导的MN的患者使用利妥昔单抗和环磷酰胺。由于肾脏疾病自发缓解的可能性很大，因此HBV感染和MN的儿童应保守治疗，不应进行免疫抑制。

联合治疗策略

抗病毒+免疫抑制治疗：ETV联合钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司，TAC）方案表现出良好的治疗前景。与恩替卡韦单药治疗相比，他克莫司和ETV联合治疗可显著改善血清白蛋白水平，而不会增加HBV再激活的风险[15]。一项Meta分析，核苷类药物联合免疫抑制剂治疗可改善中国HBV-GN患者血浆白蛋白和肝功能[16]。

激素+免疫抑制+抗病毒联合：一项针对41例HBV-GN患者的回顾性分析显示，与二联方案（来氟米特+甲基泼尼松龙）相比，在降低24小时蛋白尿、白蛋白和β2-微球蛋白水平方面，三联方案（拉米夫定+来氟米特+甲基泼尼松龙）的有效率更高[17]。

其他联合治疗：另有研究显示，来佛米特配合ACEI/ARB改善轻中度蛋白尿的HBV相关肾炎的24h蛋白尿[18]。

（3）中医中药干预：辨证施治，标本兼顾

中医认为脾肾阳虚是本病的主要病机，以本虚标实为主，其中本虚多为脾肾，标实则以肝郁、痰湿等为主，在中医治疗中须在辨证基础上实施对症治疗，如湿热蕴结者，临床治疗需以清热燥湿为主，临床常用茵陈五苓散。气滞湿阻者治疗以疏肝健脾为主，五苓散、柴胡疏肝散等较为常用。

有医者认为，HBV-GN患者病毒复制增殖处于活跃期时，临床治疗需以活血化瘀、清热利湿等为主，结合具体辨证分型针对性给药。而处于病情缓解期的患者，治疗则以益肝补肾、健脾扶正等为主。

三、总结

HBV-GN是较为常见的继发性肾小球疾病，肾活检仍是诊断HBV-GN的金标准。核苷类似物对HBV相关肾炎病毒复制、肾功能保护具有良好作用。血浆置换可用于伴有冷球蛋白血症性血管炎的患者。激素和免疫抑制剂在HBV相关肾炎中的应用目前仍然存在争议，环磷酰胺或利妥昔单抗，可能加速HBV复制，核苷类似物治疗获得持续的病毒学缓解之前，应避免用于感染HBV和抗PLA2R抗体介导的MN患者。钙调磷酸酶制剂可以安全地用于肾小球和其他自身免疫性疾病患者存在HBV感染。HBV感染和MN的儿童应保守治疗，不应进行免疫抑制。

参考文献

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8.Acta Virol. 2014;58(3):278-81.

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18.Int Urol Nephrol. 2017 Jun;49(6):1049-1056.