引言

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，具有高度异质性，部分患者可快速进展至终末期肾病（ESKD）。传统治疗以RAAS抑制剂为基础，但疗效有限。司帕生坦（Sparsentan）是一种双重作用的内皮素受体/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（DEARA），其在IgAN中的疗效与安全性已在多个临床研究中得到验证。第18届国际IgA肾病研讨会（IIgANN 2025）上，多项研究进一步揭示了司帕生坦从机制到临床应用的最新进展。本文将四项核心研究成果进行系统性梳理。

【摘要号：MP-07】尿液生物标志物分析揭示司帕生坦在IgA肾病中的肾内抗炎与抗纤维化作用：SPARTAN研究

SPARTAN研究（NCT04663204）是一项单臂、探索性试验，评估司帕生坦作为IgA肾病（IgAN）一线治疗的有效性和安全性。此前结果显示，司帕生坦治疗可在24周内实现约70%的蛋白尿持续下降。英国莱斯特大学的Chee Kay Cheung本次报告聚焦治疗24周内的尿液生物标志物结果。

研究纳入12例肾活检确诊IgAN且确诊时间不超过6个月的患者，患者的蛋白尿≥0.5g/d，eGFR≥30ml/（min·1.73m²），且未接受ACEI/ARB治疗。司帕生坦治疗持续110周，安全性随访4周。1例因低血压提前停药，其余11例患者在基线及治疗第6、12、24周检测尿液生物标志物（ELISA检测，且经肌酐浓度标准化）并进行分析。

结果

司帕生坦治疗后尿液炎症、免疫细胞募集与纤维化相关生物标志物（如α2M、CHI3L1、clusterin、CXCL10、CXCL16、GDF1、IL-6、MCP-1、plasminogen、sCD163）快速且持续下降；

蛋白互作网络分析提示这些生物标志物变化高度相关，显示司帕生坦在多个肾单位节段协同发挥抗炎和抗纤维化作用；

BAFF与C5b9水平下降，提示其还可调控B细胞与补体激活。

结论

司帕生坦针对关键的肾内通路，通过靶向肾脏局部炎症与纤维化通路，同时抑制B细胞与补体激活，作用范围超越血流动力学作用的细胞效应。其可能有助于减少IgA免疫复合物在肾小球与肾小管的沉积，发挥潜在肾脏保护效应。

【摘要号：MP-09】司帕生坦降低gddY小鼠系膜IgA沉积：可能与系膜细胞表面自身抗原表达相关

日本顺天堂大学医学院Kazuaki Mori等的既往研究表明，司帕生坦可在自发性IgAN模型（gddY小鼠）中快速降低蛋白尿。近期还发现，β2-spectrin和CBX3表达于人系膜细胞表面，可被IgAN患者血清IgA识别。他们在本研究中探讨了血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）和内皮素-1（ET-1）在系膜细胞表面β2-spectrin和CBX3表达中的作用，以及司帕生坦减少gddY小鼠肾脏中IgA的沉积情况。

4周龄gddY小鼠随机接受普通饲料或司帕生坦饲料，持续12周；评估肾小球IgA沉积情况。经4%多聚甲醛固定后，通过免疫荧光染色评估β2-spectrin和CBX3的细胞表面表达。

结果

与对照组相比，司帕生坦组小鼠肾小球IgA沉积显著减少（6.0% vs. 45.7%，P=0.043）；这表明肾小球IgA沉积的减少可能是司帕生坦组中观察到的蛋白尿显著降低的原因。

ET-1和/或Ang Ⅱ刺激显著增加人系膜细胞表面β2-spectrin和CBX3的表达。

结论

经ET-1或Ang Ⅱ处理后，系膜细胞表面自身抗原表达增加，这可能在Sparsentan显著减轻gddY小鼠系膜区IgA沉积并快速减少蛋白尿的现象中发挥作用。还需要进一步研究来了解这些新发现背后的机制。

【摘要号：P-46】司帕生坦作为新发IgA肾病患者一线治疗的疗效与心血管风险因素中期分析：SPARTAN研究

SPARTAN研究旨在评估司帕生坦作为IgAN一线治疗的疗效与安全性。英国莱斯特大学的Chee Kay Cheung等本次聚焦24周中期疗效（蛋白尿变化）及心血管风险指标变化。

纳入12例新诊断IgAN患者（蛋白尿≥0.5g/d，eGFR≥30 ml/（min·1.73m²），既往未接受过ACEI/ARB治疗）。司帕生坦治疗110周，之后进行4周的安全性随访。1例患者因低血压提前停药。在心血管风险因素评估中，偶尔有1或2例患者存在缺失数据点。

结果

入组时平均年龄为35.8（SD，12.2）岁，基线时蛋白尿中位数（四分位距）为1.7（0.6~3.3）g/d，平均eGFR为70.2（SD，25.0）ml/（min·1.73m²）。

蛋白尿在24周内快速且持续降低（从基线到第24周降低-68.9%[±SE：-75.7~-60.1]）；58%的患者在24周治疗期间的任何时间点实现了蛋白尿完全缓解（<0.3 g/d）。

总体水（-4.4[SD，14.8] L）、体重（-1.0[SD，3.3] kg）、血脂（总胆固醇，-0.2[SD，0.7] mmol/L；高密度脂蛋白，0.1[SD，0.2] mmol/L；非高密度脂蛋白胆固醇，-0.4[SD，0.7] mmol/L；低密度脂蛋白，-0.2[SD，0.8] mmol/L；甘油三酯，-0.3[SD，0.6] mmol/L）和血糖（0.2[SD，0.6] mmol/L）均出现微小变化。在初始显著下降后，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）在剩余治疗期间保持稳定。第24周时心脏磁共振成像（MRI）结果显示，左心室质量与体表面积比值较基线变化为-3.1（SD，3.5）g/m²，左心室射血分数变化为0.3（SD，6.6）%。

结论

在新诊断IgAN患者中，司帕生坦在24周显著降低蛋白尿约70%，且心血管风险因素保持稳定或有所改善。

【摘要号：P-61】司帕生坦与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合治疗IgA肾病成人患者的Ⅱ期SPARTACUS研究

司帕生坦（SPAR）是一种非免疫抑制性的双重内皮素/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（DEARA），在PROTECT研究中显示可显著减少蛋白尿并延缓IgAN患者肾功能恶化。另一方面，DAPA-CKD与EMPA-KIDNEY研究的亚组分析已证实SGLT2i可减少蛋白尿并降低IgAN患者肾衰风险。SPARTACUS研究旨在评估SPAR联合SGLT2i在IgAN成人患者中的疗效与安全性。

香港大学的Sydney CW Tang等本次报告了开放标签、Ⅱ期SPARTACUS研究的最终结果，探讨在IgAN患者中，在稳定SGLT2i治疗基础上加用SPAR的安全性与有效性。

研究入组IgAN且存在疾病进展风险的患者，这些患者均已接受SGLT2i及最大耐受剂量的RAAS抑制剂≥12周。入组患者在原有SGLT2i治疗基础上加用SPAR。终点指标包括：基线至24周的尿白蛋白/肌酐比（UACR）、估算肾小球滤过率（eGFR）、血压（BP）相对于基线的变化，以及不良事件。

结果

共48例患者接受SPAR治疗，平均年龄48.9岁，男性28例（58%）；基线中位UACR为0.70 g/g；41例患者完成24周随访。

24周时，SPAR联合SGLT2i治疗使UACR较基线平均下降56%（95%CI：–66%~–43%），中位UACR降至0.33 g/g；

12例（31%）患者UACR降至<0.2 g/g；20例（51%）和30例（77%）患者分别达到≥50%和≥30%的UACR下降；

eGFR在治疗期间基本保持稳定，血压轻度下降；

30例患者（63%）出现治疗期不良事件，其中低血压最常见（15%）；无患者出现肝功能指标>3倍正常上限。

结论

在SGLT2i治疗背景下，从RAAS抑制剂转换为司帕生坦进一步减少了成人IgAN患者的蛋白尿水平，从而降低疾病进展风险。司帕生坦联合SGLT2i总体耐受性良好，未见新的安全性信号。