引言

乙肝病毒（HBV）感染是全球性的公共卫生问题，其不仅对肝脏造成损害，还可能引发多种肝外表现，其中乙肝相关性肾炎（HBV-GN）是较为常见的并发症之一。近年来，随着对HBV-GN研究的不断深入，其在流行病学、发病机制、诊断和治疗等方面均取得了显著进展。在中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2025年学术年会上，宁夏医科大学总医院周晓玲教授对乙肝相关性肾炎的诊治进展进行了综述。

专家简介

宁夏医科大学总医院肾脏内科副主任，教授、主任医师，博士生导师，田纳西大学访问学者

中华医学会肾脏病学分会全国委员

宁夏医师协会肾脏内科医师分会主委

中华医学会老年医学分会肾脏病学组全国委员

中国非公医疗肾脏病透析专委会常委

中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会常委

中国卫生信息与健康医疗大数据学会肾脏病专委会常委

中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会免疫与代谢相关罕见肾脏病分会常委

中国药理学会肾脏病专委会委员

宁夏医学会肾脏病学分会副主任委员

一、我国乙肝流行病学概况

我国曾是乙肝高流行国家，1992年乙肝病毒感染率高达9.75%。然而，随着乙肝疫苗的广泛接种，我国一般人群中乙肝表面抗原（HBsAg）流行率已稳步下降至5.86%，其中5岁以下儿童中HBsAg流行率已降至0.3%。尽管如此，不同地区和群体间仍存在差异，如中国香港、中国台湾、福建、广东、海南以及西藏等地区感染率较高（>5%），而东北和华北地区感染率普遍较低（~3%）。此外，男性的HBV感染率降速大于女性，城市地区的下降趋势也比农村地区更为明显[1]。

二、乙肝相关性肾炎流行病学

乙肝病毒相关性肾炎（HBV-GN）由Combes于1971年首次报道，并于1989年正式命名。其发病率与HBV感染的地理分布密切相关，流行地区的发病率最高，儿童发病多见，成人发病率男性高于女性。据世界卫生组织统计，全球约有3亿人患有慢性乙肝病毒感染，HBV相关肾脏疾病在中亚和东南亚、撒哈拉以南非洲和亚马逊盆地等流行地区最为常见，围产期暴露是最常见的传播方式。在我国，HBV-GN在肾活检确诊的肾小球疾病中占比约为2.74%~10.62%，常见的肾脏疾病类型包括膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎和IgA肾病[2]（表1）。

表1. HBV感染的肝外表现、病理生理学和治疗

三、发病机制

尽管HBV-GN的发病机制尚未完全明确，但目前普遍认为免疫复合物沉积是其主要发病机制。具体而言，病毒抗原与宿主抗体形成的免疫复合物沉积于肾小球，触发炎症反应，导致肾脏损伤。此外，乙肝病毒还可直接损伤肾组织，通过多种途径诱导炎症反应，促进肾脏组织的炎性反应。此外，遗传因素也在HBV-GN的发病中起着重要作用，如HLA基因多态性、细胞因子基因多态性及补体系统基因变异等均可影响机体对乙肝病毒的免疫应答，增加HBV-GN的发病风险。

（一）病毒抗原与宿主抗体免疫复合物沉积

HBV抗原能够与自身抗体结合形成免疫复合物沉积于肾小球。其中，重要的致病病毒颗粒成分包括HBsAg、HBcAg和HBeAg，它们会触发宿主体液免疫反应，产生抗体以清除病毒，同时导致免疫复合物的形成。这些免疫复合物或由循环免疫复合物沉积而成，或在原位形成。抗原的大小和电荷特性是致病过程中的决定性因素。例如，HBeAg的低分子量和阴离子电荷使其有可能穿过肾小球基底膜并沉积在上皮下间隙，这最有可能导致HBV相关膜性肾病（MN）的肾脏病变，而其他两种抗原则更常沉积在肾小球系膜和内皮下间隙。

（二）乙肝病毒损伤肾组织

钠离子 - 牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）是一种可在肾脏中表达的糖蛋白，人肾小球足细胞（HPCs）表达NTCP，而NTCP是HBV进入肝细胞的特异性受体。NTCP位点157 - 165的氨基酸与HBV大包膜蛋白（L蛋白）的PreS 1区特异性结合，介导HBV进入肝细胞，然后在肝细胞中发生HBV复制[3]。此外，HBx蛋白是一种多功能调节蛋白，对肾小球系膜细胞增殖、足细胞及肾小管上皮细胞的损伤及凋亡存在广泛影响。HBx通过增加系膜细胞TNF-α、IL-1β和IL- 6表达，促进系膜细胞增殖。在HBV-GN肾组织中，HBx分布于肾小管和肾小球足细胞，与HBV-DNA在肾组织内的分布区域相同，这进一步支持HBV直接感染肾脏，原位复制进而致病的观点[4]。

（三）HBV诱导炎症，促进肾脏组织的炎性反应

HBV感染可通过多种途径诱导炎症反应，包括功能障碍性免疫和IgG-HBV抗原复合物、I型干扰素、单克隆B细胞扩增、炎性细胞因子产生以及靶向干扰素等[5]。这些炎症反应可导致肾脏组织的损伤，加重肾脏病变。

（四）其他免疫介导损伤

黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）可通过识别并激活HBV感染者体内的HBV-DNA，激发固有免疫，使机体释放出炎症因子来导致HBV-GN。在HBV-GN患者中，HBV高复制组AIM2表达远高于低复制组。Notch1可介导HBx诱导的人近端小管上皮细胞（HK-2）的上皮-间充质转化（EMT），促进HBx诱导的免疫分子表达增加和细胞因子紊乱加剧，可能参与HBV相关性肾小球肾炎的进展。此外，组蛋白去甲基化酶LSD1可通过介导TLR4信号通路促进B型肝炎病毒相关性肾炎的肾脏炎症。

四、临床表现

乙肝相关性肾炎的临床表现主要包括肾外表现和肾脏表现。肾外表现通常为HBV感染或乙型肝炎病史，HBsAg阳性或乙肝DNA定量（曾）阳性。部分患者肝功能正常，而部分患者可合并慢性肝炎、重症肝炎甚至肝硬化，出现相应的临床表现。肾脏表现则以肾病综合征、肾炎综合征为主，起病较为隐匿，症状不典型，患者一般有不同程度的水肿和疲乏无力[6]。

五、病理表现

乙肝相关性肾炎的病理表现多样，常见的病理类型包括膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎和IgA肾病。不同的病理类型可能与不同的临床表现和预后相关，因此准确的病理诊断对于指导治疗和评估预后具有重要意义。

六、诊断

目前国际上并无统一的诊断标准，肾活检仍是诊断HBV-GN的金标准。1989年我国制定了关于HBV-GN的诊断建议，主要包括以下三条标准：①血清HBV抗原阳性；②确诊肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病；③肾组织中找到HBV抗原。其中第③条为基本条件，缺此不可诊断。

七、治疗

（一）抗病毒治疗

抗病毒治疗是HBV-GN治疗的核心，对于存在复制活跃的HBV感染（HBV-DNA水平＞2000 IU/ml）且患有GN的患者，指南强烈推荐采用核苷（酸）类似物进行治疗。具有高耐药屏障的核苷（酸）类似物，如恩替卡韦和替诺福韦艾拉酚胺，由于其在病毒抑制方面的高疗效和低耐药发生率，被认为是一线治疗。抗病毒治疗不仅可以降低肾脏疾病的风险，还可改善患者的预后。

（二）激素及免疫抑制剂治疗

免疫抑制剂在抑制免疫应答、减缓肾病进展方面具有重要作用，但目前临床上多与抗病毒药物联合应用，不建议单用于HBV-GN的治疗。2021版KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南对HBV-GN的激素及免疫抑制剂治疗进行了如下推荐：在未对HBV感染进行有效治疗前，应避免在HBV感染且患有GN的患者中使用。当患者同时存在HBV感染和抗磷脂酶A2受体（anti-PLA2R）抗体介导的膜性肾病（MN）时，在未通过核苷（酸）类似物治疗获得持续病毒学缓解之前，应避免使用利妥昔单抗和环磷酰胺，以防病毒复制反弹，加重病情。对于儿童HBV感染合并MN，由于肾脏疾病有较高的自发缓解可能性，应采取保守治疗，避免使用免疫抑制剂。此外，对于快速进展的肾小球肾炎和新月病患者，抗病毒治疗和免疫抑制（环磷酰胺/利妥昔单抗加糖皮质激素）是必要的。

（三）其他治疗

在治疗过程中，还需根据患者的具体情况进行个体化治疗，如控制血压、纠正水肿、维持水电解质平衡等。

总 结

HBV-GN是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肾小球疾病，发病机制复杂，涉及免疫复合物沉积、病毒直接损伤肾组织、炎症反应及遗传因素。近年来，其在流行病学、发病机制和治疗等方面均有显著进展。诊断以肾活检为金标准，需结合临床表现和实验室检查。治疗以抗病毒为核心，推荐使用高耐药屏障的核苷（酸）类似物。早期识别和干预对改善预后至关重要。

参考文献

1.https://hbsn.amegroups.org/article/view/133540/html

2.Viruses. 2024 Apr 16;16(4):618. 

3.李朝霞, 等. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(3): 651-656.

4.Int J Biochem Cell Biol. 2018 Apr;97:62-72. 

5.Am J Gastroenterol. 2022 Feb 1;117(2):253-263. 

6. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Sep 7;12(9):1529-1533.