编者按

膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN）是一种常见的自身免疫性肾小球疾病，以肾小球基底膜上皮侧免疫复合物沉积为特征，是成人肾病综合征的重要病因之一。MN的发病机制较为复杂，目前仍不完全清楚，大多数学者认为免疫损伤是其发病的基本机制，自身抗体与靶抗原结合形成免疫复合体是其主要诱因。在中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2025年学术年会期间，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）许冬梅教授对膜性肾病的发病机制研究进展进行了综述。

专家简介

山东第一医科大学第一附属医院肾病学科主任医师，首席专家；

山东大学医学院肾内科博士生导师；

山东省肾病研究所所长；

中国医师协会肾脏病分会委员

从事肾脏病领域的临床及科研教学工作40余年，注重足细胞病的研究。主持国家自然基金面上项目1项，山东省自然基金项目3项；获山东省医学科技进步奖2项；主编专业书籍2部；第一及通讯作者发表肾脏病相关研究的SCI论文50余篇。

一、膜性肾病概况

膜性肾病从病因上分为原发性膜性肾病（Primary Membranous Nephropathy, PMN）和继发性膜性肾病（Secondary Membranous Nephropathy, SMN）。大约70%~80%的MN为原发性，而20%~30%为继发性。MN的发病机制尚未完全阐明，但多认为与免疫耐受受损，免疫系统针对自身抗原产生抗体反应，导致足细胞损伤，进而引发MN。

二、MN发病机制研究进展——自身抗原谱的扩展

（一）早期抗原发现

1959年，Heymann首次在大鼠中发现类似于人类MN的病变，由循环抗体与megalin形成原位免疫复合物引起，但megalin在人的足细胞上不表达，不参与人MN。2002年，Debiec等人报道了母体遗传性中性内肽酶（NEP）缺陷引起的母体同种异体抗体，通过母婴传播导致新生儿MN。母体抗体被清除后，肾病综合征在出生后几个月内缓解，沉积物也消失。

（二）PLA2R的发现

2009年，Beck等人在成人中发现了第二种抗原M型磷脂酶A2受体（PLA2R）。循环中的抗PLA2R抗体（Anti-PLA2R）主要为IgG4，在肾组织中与PLA2R存在共定位。PLA2R抗体的检测被临床广泛应用，是原发性膜性肾病血清学诊断的生物标记物，与MN的诊断、活动性、治疗效果和病情评估密切相关。

（三）其他抗原的发现

2014年，Ⅰ型血小板反应蛋白7A域抗原（THSD7A）及抗THSD7A自身抗体被发现，抗THSD7A自身抗体在3%~5%的PMN中阳性。此后，研究陆续发现了一些新的MN靶抗原，包括神经调节蛋白-1（NTNG1）、转化生长因子受体-3（TGFBR3）、接触蛋白1（CNTN1）、非典型钙粘蛋白1（FAT1）、神经源性神经营养因子（NDNF）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin6型（PCSK6）、分化簇206（CD206）、癫痫相关的6同系物样2（SEZ6L2）、利钠肽受体3（NPR3）、纤维胶蛋白3（FCN3）、血管素（VASN）、早期内体抗原1（EEA1）和巨噬细胞刺激1（MST1）等。

（四）抗原多样性原因

MN涉及众多自身抗原的原因可能包括：外源因素（如环境污染、微生物感染、某些重金属）可能在遗传易感个体中诱导某些足细胞蛋白表位的构象变化；自噬缺陷增加足细胞对损伤的易感性，导致足细胞蛋白表达增加。

三、MN发病机制研究进展——遗传易感性

（一）GWAS研究

2011年，Stanescu等人发表了PMN中的首个全基因组关联研究（GWAS）。该研究发现2个重要的风险基因，分别是2号染色体的PLA2R1基因（SNP rs4664308）和6号染色体上的HLA-DQA1基因（SNP rs2187668）。两者具有基因交互作用，同时携带两个风险等位基因的患病风险是未携带者的78.5倍。

（二）汉族人群研究

北大一院赵明辉教授团队研究发现，HLA-DRB11501和DRB10301是汉族人群作为iMN的独立风险等位基因，并与循环抗PLA2R抗体显著相关。这些等位基因编码的特定氨基酸位点能帮助HLA分子递呈PLA2R的抗原表位。

（三）人种差异

上海交大瑞金医院谢静远教授等纳入9个国际多中心队列，研究显示HLA区域的遗传易感性具有显著的人种差异。例如，DRB10301在东亚人和欧洲人中均与PMN相关联，而DRB11501仅与东亚人群PMN相关，与欧洲人无关；DQA1*0501仅与欧洲人PMN相关，与东亚人PMN无关。

（四）遗传风险评分

在欧洲人中，至少五个基因座（PLA2R1、HLA-DRB1、HLA-DQA1、IRF4和NFKB1）的遗传变异会影响MN的疾病风险。利用已知的MN基因座计算遗传风险评分（GRS），在PLA2R1阳性患者中，GRS与发病年龄呈负相关。此外，一部分PLA2R1及THSD7A抗体双阴性MN病例的GRS升高类似于PLA2R1阳性疾病。

四、MN发病机制研究进展——T/B细胞免疫机制的深化研究

PMN是一种以B淋巴细胞的增殖、分化成浆细胞产生自身抗体，抗体与抗原结合激活补体导致足细胞损伤、基底膜增厚为核心的自身免疫性疾病。辅助性T细胞（Th细胞）在免疫系统中发挥重要作用。Th细胞亚群的失衡共同塑造了PMN的免疫病理状态。PMN中5个主要Th细胞亚群之间的关系以Th2、Th17和Tfh（滤泡辅助性T细胞）细胞为主。生发中心的Tfh表达IL-21和IL-4对B细胞的存活、增殖和分化至关重要。他克莫司对Tfh细胞具有特异性抑制作用，已泛应用于MN的治疗，效果好，但停药后MN容易复发，与其免疫调节机制密切相关。

MN的发病机制还涉及自身免疫耐受的破坏，包括中枢和外周免疫耐受。调节性T细胞（Treg细胞）是维持外周免疫耐受的关键。大量证据表明，PMN血清中Treg细胞的比例降低，Treg细胞的激活和抑制受损。Ronco等人进行的利妥昔单抗临床试验表明，PMN Treg细胞减少，治疗后Treg细胞能否增加可以预测利妥昔单抗的治疗效果。

五、MN发病机制研究进展——补体系统的激活


糖基化改变的IgG4与靶抗原结合时能够结合甘露糖结合凝集素（MBL）并激活补体。补体激活导致膜攻击复合物（MAC）的形成以及C3a和C5a的产生，C3aR1和C5aR1表达增加。越来越多的研究表明经典途径、甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径和旁路途径在PMN中均被激活。MN患者血浆中的C3a和肾小球C3aR水平升高，并且与疾病严重程度和预后相关。肾脏足细胞的C3a及其受体（C3aR）通路激活，介导足细胞功能障碍和细胞凋亡。阻断C3aR可能成为治疗该疾病的潜在新靶点。

由于补体激活在MN发病机制中的重要作用，补体抑制剂变得越来越有前景。目前正在进行几项临床试验，以评估补体抑制剂的疗效，如甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2拮抗剂（OMS721）、C3和C3b拮抗剂（APL2）、因子D抑制剂（BCX9930）、C3aR拮抗剂（SB290157和JR14a）、因子B抑制剂（LNP023）等。

六、总结

膜性肾病是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制涉及多种因素，包括自身抗原的异常表达、遗传易感性、T/B细胞免疫机制以及补体系统的激活。发病机制的研究进展为MN的临床诊断和治疗提供了新的思路和靶点。未来的研究可能聚焦于更深入的分子层面，以便更精准地进行靶向治疗。随着对MN发病机制的进一步了解，有望开发出更有效的治疗方法，改善患者的预后和生活质量。