引言

狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）是系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的常见并发症，约一半的SLE患者会发展为狼疮性肾炎。若不加以有效治疗，约10%的狼疮性肾炎患者会进展至终末期肾病（End-Stage Kidney Disease, ESKD）。狼疮性肾炎多发于年轻患者，他们不仅要应对疾病本身带来的挑战，还要面对治疗药物的副作用，同时还要兼顾工作、社交以及生育等问题。过去五年间，狼疮性肾炎的临床试验和新疗法迎来了蓬勃发展，为患者带来了新的希望。

狼疮性肾炎治疗的历史回顾

在狼疮性肾炎的治疗历史上，环磷酰胺和吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil, MMF）曾是重要的治疗选择。2010年代初，随着钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitors, CNIs）和贝利尤单抗（Belimumab）分别在狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮治疗中的应用，开启了现代治疗的新纪元。最初，CNIs的应用热情源于中国几项积极的临床试验结果，这些试验中他克莫司与MMF或静脉环磷酰胺及糖皮质激素联合使用的“多靶点”疗法显示出改善的治疗效果。然而，长期使用他克莫司相关的肾毒性以及需要持续进行治疗药物监测等问题仍然存在。

新一代CNIs——伏环孢素

伏环孢素（Voclosporin）是一种新一代的CNI，其作用机制与其他CNIs类似，能够减少淋巴细胞增殖，阻断T细胞介导的免疫反应，并增强足细胞完整性。伏环孢素与环孢素仅相差一个氨基酸，但这一差异使其具有更强的CNIs结合能力，减少了高脂血症和高血糖的风险，并且，更重要的是，其口服生物利用度更加可预测，无需进行药物水平监测，可采用固定剂量给药。

AURORA 1试验是一项关键的临床研究，共纳入357例活动性III-IV±/V类狼疮性肾炎患者，且估算肾小球滤过率（eGFR）至少为45 ml/min/1.73 m²，随机分配至伏环孢素联合MMF和糖皮质激素组或安慰剂联合MMF和糖皮质激素组。结果显示，伏环孢素组在52周时的完全肾反应率显著高于安慰剂组（41% vs. 23%；比值比[OR]=2.65；95%CI：1.64 - 4.27），且未出现不良事件增加的情况。

AURORA 2试验在AURORA 1的基础上将伏环孢素治疗延长了2年，结果显示伏环孢素组蛋白尿持续降低，两组的肾功能均保持稳定，且在3年的治疗中未出现安全信号。

此外，AURORA 1中接受伏环孢素治疗的患者在6个月内达到尿蛋白肌酐比值（UPCR）0.5 mg/mg或更低的可能性是安慰剂组的两倍，伏环孢素组达到UPCR降低50%的中位时间为29天，而安慰剂组为63天。

基于这些研究结果，伏环孢素于2021年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于狼疮性肾炎成人患者。

B细胞靶向药物

尽管狼疮性肾炎常被视为一种经典的免疫复合物沉积性疾病，但利妥昔单抗（Rituximab）的LUNAR试验结果却令人失望，该试验中利妥昔单抗作为针对B细胞的抗CD20单克隆抗体，在治疗1年后与安慰剂相比并未改善临床结局。然而，贝利尤单抗和奥妥珠单抗（Obinutuzumab）这两种针对B细胞的药物已在现代狼疮性肾炎治疗中展现出安全性和有效性。

贝利尤单抗是一种重组人免疫球蛋白G1-λ单克隆抗体，能够抑制可溶性B细胞激活因子（BAFF），阻止BAFF受体的激活，从而抑制B细胞的存活和成熟。贝利尤单抗可通过每2周一次的静脉输注给药，初始阶段后改为每4周一次，或作为每周一次的皮下注射给药。该药物最初于2011年获得FDA批准用于SLE治疗，随后在针对肾外表现的试验中积累了数据，表明其对狼疮性肾炎可能有效，进而开展了针对肾脏的专门研究。

BLISS-LN试验共纳入448例III-IV±/V类狼疮性肾炎患者，eGFR至少为30 ml/min/1.73 m²，随机分配至贝利尤单抗联合糖皮质激素和MMF或环磷酰胺组，或安慰剂联合糖皮质激素和MMF或环磷酰胺组。主要疗效肾反应在2年时为UPCR小于0.7 mg/mg、eGFR不低于肾炎发作前值的20%或至少60 ml/min/1.73 m²且无需使用救援治疗以应对治疗失败的复合指标。结果显示，贝利尤单抗组实现主要疗效肾反应的患者比例显著高于安慰剂组（43% vs. 32%；OR=1.6；95%CI：1~2.3），且未出现令人担忧的安全性信号。此外，贝利尤单抗组患者的eGFR在2年时高于安慰剂组。需要注意的是，在BLISS-LN试验中，主要疗效肾反应的评估指标在试验过程中发生了变更，如果按照预先设定的主要终点进行评估，该试验结果将为阴性。尽管如此，贝利尤单抗仍于2020年获得FDA批准用于狼疮性肾炎成人患者。

奥妥珠单抗是一种II型抗CD20人源化单克隆抗体，其分子Fc部分的岩藻糖含量降低，可能使其比I型抗CD20嵌合单克隆抗体利妥昔单抗更具有效性。利妥昔单抗主要通过补体依赖性细胞毒性作用破坏B细胞，而奥妥珠单抗则通过增强的直接细胞死亡和抗体依赖性细胞毒性作用来实现B细胞的破坏，这可能导致更深刻且更持久的B细胞耗竭，包括组织驻留B细胞。

REGENCY试验是一项近期发表的研究，共纳入271例III-IV±/V类狼疮性肾炎患者，eGFR至少为30 ml/min/1.73 m²，随机分配至奥妥珠单抗联合MMF和糖皮质激素组或安慰剂联合MMF和糖皮质激素组。奥妥珠单抗的给药方案有两种（1000 mg在第1天和第2、24、26、52周给药，可选择在第50周加用一剂）。在第76周时，奥妥珠单抗组的完全肾反应率为46.4%，而安慰剂组为33.1%（调整后的差异为13.4%；95%CI：2~24.8；P=0.02）。奥妥珠单抗组的严重不良事件发生率更高（33.4% vs. 18.2%），其中最常见的不良事件为感染（61.8% vs. 53.8%），且奥妥珠单抗组的严重感染发生率更高（11% vs. 7.6%）。奥妥珠单抗尚未获得FDA批准用于狼疮性肾炎，但其补充生物制品许可申请已于2025年3月被接受。奥妥珠单抗已获得FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤。

狼疮性肾炎治疗指南的更新

目前，包括美国风湿病学会、欧洲风湿病学会联盟和改善全球肾脏病预后组织在内的主要狼疮性肾炎治疗指南，均推荐在羟氯喹、糖皮质激素、MMF或环磷酰胺的基础上，联合使用CNI或贝利尤单抗进行组合治疗，具体方案需根据肾脏病理学分类进行调整。所有指南均强调需要及时减少糖皮质激素的使用，以减少其毒性，这可以通过使用多种具有不同作用机制的糖皮质激素节剂作为标准治疗的一部分来实现。

在肾功能保留且蛋白尿处于肾病范围的患者中，伏环孢素可能因其能够更快速地控制蛋白尿而具有优势，前提是患者能够良好地坚持口服药物治疗。相比之下，贝利尤单抗可用于存在持续性肾外SLE、肾功能水平较低且长期肾功能更为重要的患者，此外，在需要减少患者治疗负担以提高依从性的情况下，贝利尤单抗也可能有所帮助。尽管奥妥珠单抗尚未被纳入指南，但鉴于REGENCY试验的结果，其有望在未来被纳入。

狼疮性肾炎治疗的未来展望

狼疮性肾炎的治疗新时代正在不断拓展，随着嵌合抗原受体T细胞疗法的新兴数据、司库奇尤单抗（Secukinumab）、伊那单抗（Ianalumab）、阿尼鲁单抗（Anifrolumab-fnia）等药物的Ⅲ期试验，以及众多处于I期和Ⅱ期研究中的其他药物的不断涌现，治疗选择将更加丰富。将现有药物和新药物纳入临床实践，不仅需要持续开展试验以了解药物组合和序贯治疗方案，还需要仔细评估不同治疗方案的长期安全性。

通过结合生物标志物的开发和肾脏活检组织学，更好地了解哪些患者对哪些药物的反应最佳，有望进一步优化治疗方案。然而，成本和保险覆盖范围将是确保患者能够公平获得适当治疗的重要因素。这是一个令人兴奋的时代，对于患者和临床医生而言，随着狼疮性肾炎治疗新选择的不断涌现，为疾病控制提供了更安全、更有效的途径。

结论

过去五年间，狼疮性肾炎的治疗领域取得了显著进展，新的治疗药物和临床试验成果为患者带来了新的希望。新一代CNIs伏环孢素、B细胞靶向药物贝利尤单抗和奥妥珠单抗等新疗法的出现，为狼疮性肾炎的治疗提供了更多选择。随着治疗指南的不断更新和完善，以及未来更多新疗法的探索和应用，我们有理由相信，狼疮性肾炎的治疗将更加精准、有效和安全，患者的预后也将得到进一步改善。然而，我们也需要关注治疗成本和保险覆盖等问题，以确保所有患者都能公平地获得这些新的治疗机会。

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