编者按：近年来，贝利尤单抗（Belimumab）作为一种针对B细胞激活因子（BAFF）的全人源单克隆抗体，已被批准用于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗，并在多项临床试验中显示出对狼疮性肾炎（LN）的疗效。近期一项真实世界研究（LOOPS注册研究）发现，在标准治疗（SoC）基础上，联合贝利尤单抗可控制增殖性LN的疾病活动性、减少糖皮质激素（GC）的使用并抑制器官损伤；对于诱导治疗4周后估算肾小球滤过率（eGFR）未改善的难治性病例，若在6周内尽早使用贝利尤单抗进行诱导治疗，可能有助于实现完全缓解率（CRR）。

一、研究背景和目的

SLE是一种多器官受累的自身免疫性疾病，尤其在育龄期女性中较为常见。LN是SLE最严重的并发症之一，约20%~35%的患者在初始治疗后3~5年内复发，部分患者最终发展为不可逆的肾衰竭。贝利尤单抗（Belimumab）是一种针对B细胞激活因子（BAFF）的全人源单克隆抗体，已被批准用于SLE的治疗。2020年BLISS-LN试验证实了贝利尤单抗联合SoC在LN诱导治疗中的疗效和安全性。然而，关于哪些LN患者应接受贝利尤单抗联合治疗，以及何时将其加入诱导治疗方案仍不明确。
该研究旨在通过LOOPS注册研究，评估贝利尤单抗在真实世界环境中对增殖性LN患者诱导治疗的疗效和安全性，并探讨预测治疗反应的因素。

二、研究方法

研究设计与患者选择

该研究为多中心回顾性观察研究，纳入了来自LOOPS注册研究的患者，这些患者满足1997年美国风湿病学会（ACR）SLE分类标准、2012年系统性红斑狼疮国际协作诊所（SLICC）SLE分类标准或2019年EULAR/ACR SLE分类标准。所有患者均通过肾活检确诊为国际肾脏病理学会（ISN/RPS）III或IV类（无论是否合并V类）活动性增殖性LN，并在6个月内接受SoC，包括GC联合吗替麦考酚酯（MMF）或低剂量环磷酰胺（CYC）。根据是否使用贝利尤单抗，患者被分为SoC组（n=32）和贝利尤单抗+SoC组（n=30）。

临床疗效与结局

主要终点为诱导治疗后52周的CRR，定义为尿蛋白肌酐比（uPCR）<0.5 g/gCr，eGFR较肾炎发作前下降不超过10%或≥90 mL/min/1.73m²，且无需救援治疗。救援治疗定义为在研究期间因任何原因增加GC剂量。

次要终点包括主要疗效肾脏反应（uPCR≤0.7 g/gCr，eGFR≤20%或≥60 mL/min/1.73 m²，且未接受挽救治疗，PERR）、uPCR、eGFR、GC剂量、复发、不良事件以及SLICC损伤指数（SDI）。

安全性评估

在住院期间和每次门诊就诊时进行安全性评估，使用美国国立卫生研究院不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版描述不良事件和实验室异常。对CTCAE 2级及以上的不良事件进行汇总分析。

三、研究结果

基线特征

SoC组和贝利尤单抗+SoC组患者的基线特征在两组间无显著差异。贝利尤单抗+SoC组中女性比例更高（75.0% vs. 93.3%），复发患者比例更低（40.6% vs. 26.7%），且接受CYC诱导治疗的比例更低（21.9% vs. 6.7%）。从诱导治疗开始到贝利尤单抗引入的中位时间为19天。

疗效比较

贝利尤单抗的52周保留率为90.0%。贝利尤单抗+SoC组在52周时的CRR和PERR实现率显著高于SoC组（CRR：34.4% vs. 70.0%，P=0.006；PERR：50.0% vs. 83.3%，P=0.007，图1）,。贝利尤单抗+SoC组在26周和52周时的uPCR显著低于SoC组（26周：1.8±2.8 vs. 0.5±0.7，P=0.013；52周：0.7±1.2 vs. 0.2±0.3，P=0.0007）。两组在26周和52周时的eGFR无显著差异。

图1. 两组间CRR、PERR

GC剂量比较

在基线时，两组的GC剂量无显著差异（SoC vs. 贝利尤单抗+SoC：54.7±13.1 vs. 51.5±21.7，P=0.151）。然而，在26周（10.2±4.5 vs. 8.2±3.3，P=0.037）和52周（6.7±2.8 vs. 4.2±1.6，P<0.001）时，贝利尤单抗+SoC组的GC剂量显著低于SoC组（土2）。

图2. 组间糖皮质激素剂量比较

安全性比较

两组的复发率无显著差异。贝利尤单抗+SoC组在26周（0.3±0.5 vs. 0.1±0.3，P=0.029）和52周（0.6±0.7 vs. 0.2±0.4，P=0.0005）时的SDI显著低于SoC组（图3）。贝利尤单抗+SoC组的不良事件（CTCAE≥2级）和GC相关不良事件的发生率显著低于SoC组（不良事件：68.8% vs. 40.0%，P=0.040；GC相关不良事件：53.1% vs. 26.7%，P=0.042）。

图3. 组间糖皮质激素剂量比较

影响CRR的因素分析

多变量分析显示，在SoC组中，诱导治疗后4周无eGFR改善与52周时CRR失败相关（OR=0.08，95%CI：0.01~0.54，P=0.010）。在贝利尤单抗+SoC组中，从诱导治疗开始到贝利尤单抗加入的时间越短，52周时CRR实现率越高（OR=0.97/天延迟，95%CI：0.95~0.99，P=0.036）。ROC曲线分析显示，42天是从诱导治疗开始到贝利尤单抗加入的最佳截断值，用于预测52周时的CRR（敏感性95.2%，特异性55.6%，AUC 0.746）。在诱导治疗后4周无eGFR改善的患者中，贝利尤单抗+SoC组的CRR实现率显著高于SoC组（14.3% vs. 63.6%，P=0.013）。

讨论和结论

该研究发现，贝利尤单抗联合SoC在真实世界环境中对增殖性LN患者诱导治疗的疗效显著优于单独使用SoC。贝利尤单抗显著降低了GC剂量和不良事件发生率，改善了器官损伤。研究结果表明，贝利尤单抗的早期引入（尤其是在诱导治疗后6周内）可能有助于提高CRR实现率，尤其是在诱导治疗后4周无eGFR改善的患者中。这一发现为贝利尤单抗在LN治疗中的应用提供了重要的临床依据。

尽管该研究结果与BLISS-LN试验有所不同，但可能与纳入标准和患者背景特征的差异有关。BLISS-LN试验仅纳入了基线时uPCR≥1 g/gCr且有活动性尿沉渣的患者，而该研究未对疾病活动度设置排除标准。此外，该研究中大多数接受CYC诱导治疗的患者在维持治疗中使用了MMF，而BLISS-LN试验中使用了硫唑嘌呤（AZA）。这些差异可能影响了研究结果。

总之，贝利尤单抗联合SoC在控制增殖性LN患者的疾病活动、减少GC使用和预防器官损伤方面具有显著疗效。在诱导治疗后4周无eGFR改善的患者中，早期引入贝利尤单抗（尤其是在诱导治疗后6周内）可能有助于提高CRR实现率。这一发现为贝利尤单抗在LN治疗中的应用提供了重要的临床依据。未来需要进一步的前瞻性研究来验证这些结果，并探索贝利尤单抗在LN治疗中的最佳使用时机和患者选择标准。

参考文献：Sakai H, et al. Rheumatology (Oxford) . 2025 Apr 1; 64(4): 1930-1939.