常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是全球最常见的遗传性肾脏疾病，也是终末期肾病（ESKD）的主要诱因之一，全球受累人群超1200万。目前，托伐普坦是唯一获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的疾病修饰治疗药物，但其水排泄相关不良反应、耐受性局限及全球可及性不足等问题，促使临床亟需新的治疗方案。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初用于血糖控制，后被证实对糖尿病及非糖尿病慢性肾脏病（CKD）具有显著的肾脏和心血管保护作用，其作用机制与ADPKD病理生理存在多重交集。然而，因担忧其引发的渗透性利尿和血管加压素激活，ADPKD患者被排除于早期SGLT2i关键临床试验之外，2025年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）ADPKD指南甚至明确不建议将其用于延缓肾功能下降。本文结合最新研究，系统剖析SGLT2i与ADPKD的机制关联、临床证据及未来研究方向，为其精准应用提供参考。

SGLT2i的核心作用机制及与ADPKD病理的交集（图1）

（一）血流动力学调节：改善肾小球高滤过与高血压

SGLT2i对肾脏的保护作用首先体现在血流动力学层面。其通过抑制近端肾小管对钠-葡萄糖的重吸收，增加致密斑处氯化钠的递送，激活管-球反馈（TGF），促使腺苷释放并激活入球小动脉A1受体，引发入球小动脉收缩，同时可能通过前列腺素、一氧化氮等途径介导出球小动脉舒张，最终降低肾小球内压力，缓解肾小球高滤过损伤。这种调节可在不影响肾灌注的前提下，减少肾小球滤过率（GFR）的过度消耗，对ADPKD患者尤为关键。

图1. SGLT2i在ADPKD中的作用机制

ADPKD早期即存在肾小球高滤过，伴随肾内血流灌注紊乱：囊肿扩张压迫肾内小动脉，引发肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、交感神经张力升高及内皮功能障碍，约70%患者30岁前出现高血压，而高血压又会加速肾囊肿进展与肾功能衰退。SGLT2i可通过温和的利钠利尿作用降低血容量，且不会引发反射性心动过速或醛固酮水平异常；同时其能抑制夜间交感神经活性、改善内皮功能，在糖尿病及非糖尿病人群中可实现收缩压平均降低2.5 mmHg、舒张压降低1.5 mmHg，为ADPKD患者的血压控制提供了新路径。

（二）代谢重编程：逆转Warburg效应与调控酮体生成

ADPKD囊肿上皮细胞存在典型的Warburg样代谢重塑，即有氧条件下优先进行糖酵解以满足快速增殖的生物合成需求，这一过程加剧了细胞内代谢应激。SGLT2i可通过降低胰岛素水平、升高胰高血糖素，诱导肝脏酮体生成，模拟热量限制状态，为肾脏、心脏等器官提供替代能量底物，同时抑制合成代谢信号，重塑细胞能量平衡。

此外，SGLT2i可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α），改善线粒体功能、减少氧化应激，并促进底物从葡萄糖向脂质的转换，增强脂肪酸氧化。这一代谢切换不仅能纠正囊肿上皮细胞的糖酵解依赖，还可通过减少糖酵解中间产物的积累，限制囊肿的增殖与扩张。同时，SGLT2i可抑制肾小管尿酸转运体URAT1，降低血清尿酸水平，缓解ADPKD患者常见的高尿酸血症及其介导的RAAS激活、血管炎症与纤维化。

（三）抑制囊肿增殖与液体分泌

ADPKD的囊肿扩张依赖上皮细胞异常增殖与氯离子驱动的液体分泌。前者与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）通路过度激活密切相关，而AMPK是mTORC1的负向调控因子。SGLT2i诱导的轻度能量缺乏状态可激活AMPK，进而抑制mTORC1通路，减少囊肿上皮细胞增殖。在液体分泌方面，囊肿纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）是核心效应蛋白，AMPK可通过转录和翻译后修饰抑制CFTR功能，减少氯离子及相关液体的分泌，从而延缓囊肿体积增大。

（四）改善肾内缺氧与免疫微环境

囊肿扩张会压迫周围肾单位及肾小管毛细血管，导致局部缺血缺氧，激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而促进血管生成、细胞外基质重塑与上皮增殖，加速肾间质纤维化。SGLT2i可降低近端肾小管转运负荷，减少氧耗，改善肾组织氧合，并通过上调HIF-2α促进促红细胞生成素合成，提升血红细胞比容，增强整体氧输送能力。

在免疫层面，ADPKD肾脏内巨噬细胞呈现“先促炎后促纤维化”的表型转换：早期M1型巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等促炎因子，损伤肾小管；后期M2型巨噬细胞分泌转化生长因子β（TGF-β），驱动间质纤维化。SGLT2i可抑制M1型巨噬细胞活化，并限制M2型巨噬细胞向纤维化亚型转化，同时通过抑制Toll样受体4（TLR4）和核因子κB（NF-κB）通路，减少炎症因子释放，改善肾脏免疫微环境。

SGLT2i治疗ADPKD的临床证据

（一）临床前研究：模型依赖性的疗效差异

动物实验为SGLT2i的应用提供了初步依据，但结果存在模型特异性（表1）。在携带ANKS6突变的Han:SPRD大鼠（近端肾小管囊肿模型）中，达格列净可改善肾功能、降低尿白蛋白，但对囊肿负荷无显著影响；而双靶点SGLT1/2抑制剂根皮苷则能显著降低囊肿体积密度和肾脏重量，其疗效优于选择性SGLT2i，推测与SGLT1对致密斑葡萄糖感知的调节有关。与之相反，在常染色体隐性多囊肾病PCK大鼠（远端肾小管囊肿模型）中，达格列净反而增加了囊肿体积和尿白蛋白，可能是渗透性应激对远端肾小管囊肿的特异性影响。

表1. SGLT2i治疗PKD的动物实验

需注意的是，SGLT2i可能激活血管加压素通路：在糖尿病大鼠模型中，伊格列净治疗可使尿血管加压素水平升高，肾内V2受体和磷酸化水通道蛋白2表达上调，而血管加压素的激活可能加速ADPKD囊肿进展，这也是其临床应用的主要顾虑。

（二）临床研究：初步探索与矛盾结果

受限于入组限制，ADPKD患者的SGLT2i临床数据多来自回顾性研究和小样本试验。一项针对20例ADPKD患者的回顾性研究显示，达格列净治疗3.5个月后，患者GFR从47.9 ml/min/1.73m²降至40.8 ml/min/1.73m²，身高校正肾脏总体积（htTKV）从599 ml/m增至617 ml/m，提示存在短期血流动力学影响；但血红蛋白水平从13.1 g/dl升至14.0 g/dl，符合SGLT2i的促红细胞生成效应。

在接受托伐普坦治疗的ADPKD患者中，联合达格列净的小样本随机试验显示出积极信号：6个月后，联合治疗组eGFR下降斜率从-3.66 ml/min/1.73m²/年改善至1.03 ml/min/1.73m2/年，htTKV增长率从5.04%降至-0.44%，尽管患者血浆血管加压素水平有所升高，但未出现明显安全事件。此外，美国退伍军人队列研究发现，SGLT2i初始治疗3个月内eGFR下降速度快于二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i），但3-12个月时eGFR斜率更稳定，提示其对肾功能的长期影响或呈“先降后稳”的特征。

（三）正在进行的关键临床试验

目前两项大型Ⅲ期临床试验（DAPA-PKD和STOP-PKD）正在推进，旨在明确SGLT2i的疗效与安全性。DAPA-PKD计划纳入400例18~75岁ADPKD患者，以24个月MRI检测的TKV变化为主要终点，同时评估eGFR斜率和心血管结局；STOP-PKD则纳入420例高进展风险患者（携带PKD1截断突变或eGFR年下降＞3 ml/min/1.73m²），以36个月eGFR斜率为核心终点。两项试验均排除托伐普坦使用者，以避免联合治疗的容量紊乱风险，其结果将为SGLT2i的临床定位提供高级别证据。目前已开展的SGLT2i治疗PKD的临床研究见表2。

表2. SGLT2i治疗PKD患者的临床研究概览

SGLT2i应用于ADPKD的挑战与未来方向

（一）遗传异质性的精准分层

ADPKD存在显著遗传异质性，约78%患者为PKD1突变、15%为PKD2突变，其余7%为DNAJB11、ALG8、ALG9等罕见基因型。现有临床试验多富集于PKD1/2快速进展型患者，而DNAJB11等基因型常伴随更严重的肾间质纤维化，其对SGLT2i的应答可能与经典型不同。例如，SGLT2i的抗纤维化作用可能对间质纤维化为主的亚型更有益，但相关数据尚未见报道。未来需按基因型、疾病进展风险及合并症进行分层，实现SGLT2i的精准应用。

（二）安全性争议的澄清

血管加压素激活和容量紊乱是SGLT2i用于ADPKD的核心安全顾虑。一方面，SGLT2i引发的渗透性利尿可能升高血浆渗透压，刺激血管加压素释放，而血管加压素V2受体是托伐普坦的作用靶点，其激活会通过环磷酸腺苷（cAMP）通路促进囊肿分泌；另一方面，ADPKD患者本身存在肾脏浓缩功能异常，联合SGLT2i可能增加脱水风险。已有病例报告显示，1例ADPKD患者接受达格列净1年，TKV增加40%、eGFR显著下降，但停药后指标部分逆转，提示需警惕个体差异。未来研究需明确SGLT2i对血管加压素通路的影响阈值，以及与托伐普坦联用的安全性。

（三）联合治疗的探索

托伐普坦作为唯一获批药物，与SGLT2i的联合应用是潜在方向。二者机制互补：托伐普坦抑制血管加压素V2受体以减少囊肿液体分泌，SGLT2i则改善血流动力学和代谢紊乱。日本一项小型交叉试验已证实，托伐普坦联合达格列净可改善eGFR斜率并抑制TKV增长，但样本量小、随访短的局限性明显。未来需开展大样本长期研究，明确联合方案的获益-风险比。

结语

ADPKD是累及肾脏和心血管系统的复杂性疾病，托伐普坦的局限性凸显了治疗方案的迫切需求。SGLT2i通过血流动力学调节、代谢重编程、免疫调控等多重机制，与ADPKD病理生理形成精准契合，尽管早期临床证据存在矛盾，但小样本试验已显示出延缓囊肿进展和保护肾功能的潜力。正在开展的Ⅲ期临床试验将为其疗效和安全性提供关键数据，而基于基因型的分层研究、联合治疗探索及长期安全性监测，将是推动SGLT2i成为ADPKD辅助或一线治疗方案的核心方向。2025年KDIGO指南的谨慎态度提示，在获得确证性证据前，SGLT2i的应用需严格遵循临床试验框架，同时关注患者个体差异，平衡获益与风险。

参考文献

1.Bou Antoun MT, et al. J Am Soc Nephrol . 2025 Nov 10. doi: 10.1681/ASN.0000000943. Online ahead of print.
2.Mülle BL, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025; 40: 2231-2238.