引言：

膜性肾病（MN）作为成人肾病综合征的主要原因之一，发病机制复杂、预后差异显著，且部分患者存在对目前治疗耐药或不耐受的问题，一直是临床着力解决的问题。近年来，随着诊断技术的革新与靶向治疗理念的发展，MN在疾病特征解析、预后精准评估及治疗方案创新进展等方面取得一系列突破。

一、疾病特征解析

1、血清PLA2R-IgG4/PLA2R-IgG比率动态揭示PLA2R相关MN进展过程中致病性自身抗体亚类转换[1]



在许多自身免疫性疾病中发现了致病性自身抗体亚类转换。然而，关于MN中磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体亚类转换的信息有限且存在争议。

该研究纳入116例经活检证实的PLA2R相关MN患者，通过时间分辨荧光免疫分析（TRFIA）检测血清PLA2R-IgG4和总PLA2R-IgG水平，探讨疾病进展过程中自身抗体亚类的转换规律。

结果显示，肾小球IgG1强度与C3沉积强度正相关（r=0.15，P=0.01），IgG3强度与C1q沉积强度正相关（r=0.27，P<0.001）。PLA2R-IgG4/PLA2R-IgG比值与血清白蛋白呈正相关（r=0.26，P=0.005），与肾小球IgG1、IgG3沉积强度及C1q染色强度均呈负相关（r分别为-0.20、-0.24、-0.27，P均<0.05）。

该比值随病理分期显著升高：Ⅰ期中位数18.92%、Ⅱ期39.74%、Ⅲ期59.38%、Ⅳ期68.99%，且与电子显微镜（EM）分期呈强正相关（r=0.52，P<0.001），比值越高，EM分期越晚。

研究证实，PLA2R相关MN进展过程中存在致病性自身抗体IgG亚类转换：疾病早期以IgG1或IgG3为主，晚期则以IgG4占优势。这一动态变化为理解疾病病理机制提供了新视角，PLA2R-IgG4/PLA2R-IgG比值可作为评估疾病进展程度的潜在指标。

2、梅奥诊断：双抗原膜性肾病[2]

大多数新发现的MN抗原是相互排斥的，但基于免疫组织化学 (IHC)/免疫荧光 (IF) 或血清学检测，存在极少数双抗原MN病例。

该研究通过在梅奥诊所和阿卡纳实验室的联合探索，研究采用激光捕获肾小球显微切割结合液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）技术，同时辅以IHC/ IF验证，共确诊9例双抗原MN病例。检测到的抗原组合包括NELL1+CNTN1（2例）、NCAM1+EXT1/2（2例），以及NDNF+NELL1、NELL1+PLA2R1等5种独特组合。

患者中位诊断年龄68岁（23-84岁），8例表现为肾病综合征伴镜下血尿，诊断时血清肌酐中位数为1 mg/dL。潜在基础疾病与血清学特征均与所涉及的抗原相关。在梅奥诊所的PLA2R1阴性MN病例中，双抗原MN的发生率为2.6%。

研究指出，由于PLA2R1相关MN患者通常不常规进行IHC/IF和LC-MS/MS抗原检测，双抗原MN可能存在漏诊情况。这类疾病可涉及足细胞表达型、跨膜型或分泌型等多种MN抗原。

3、循环Testican-2和MGT5A是MN的标志物[3]



该研究旨在寻找MN的新型循环标志物，通过对两大队列的血浆蛋白分析，证实Testican-2和α-1,6-甘露糖基糖蛋白6-β-N-乙酰葡萄糖胺基转移酶（MGT5A）可作为MN的潜在标志物。

研究首先在波士顿肾活检队列（BKBC，434例）中分析6592种血浆蛋白，发现Testican-2和MGT5A与MN诊断显著相关。无论是与正常/薄基底膜病参考组相比，还是与因蛋白尿或肾病综合征接受活检的其他疾病组相比，这两种蛋白水平均表现出特异性关联。

在肾病综合征研究网络队列（NEPTUNE，132例）中，进一步验证了这一结果：MN患者的Testican-2和MGT5A血浆水平，以及其同源基因（SPOCK2和MGAT5）的肾小球表达量，均显著高于微小病变肾病（MCD）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者。

受试者工作特征曲线分析显示，在纳入年龄、性别、种族、估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿的基础模型中，添加Testican-2和MGT5A水平后，在两个队列中区分MN与其他疾病的鉴别能力均显著提升。

研究表明，Testican-2和MGT5A不仅是MN的潜在标志物，可能还参与其病理生理过程。未来需进一步研究二者在肾小球基底膜免疫复合物沉积中的生物学作用，以及与循环自身抗体联合应用时的诊断效能。

二、预后精准评估

4、抗PLA2R抗体相关MN的缓解预测：基于GEMRITUX、MENTOR和STARMEN的二次分析[4]



对于PLA2R抗体相关MN患者，目前尚无公认的预测方法，可通过治疗前3~6个月的抗体水平变化及临床变量，评估个体在接受免疫抑制或支持治疗后的缓解率。

该研究通过对GEMRITUX、MENTOR和STARMEN三项临床试验的187例基线抗PLA2R抗体水平≥14 RU/ml患者进行二次分析，构建了治疗3个月和6个月时预测12个月蛋白尿缓解的模型（PMRPT）。

研究显示，187例患者中57%（107人）在12个月时达到缓解（19例完全缓解[蛋白尿≤0.3 g/d且白蛋白≥35 g/L]，88例部分缓解[蛋白尿下降≥50%且<3.5 g/d]）。预测因素包括男性性别、血清白蛋白、蛋白尿、抗PLA2R抗体水平及eGFR的基线值与变化量。

与基线模型相比，3个月和6个月模型表现更优：AIC更低（186/158 vs. 225）、R2更高（52.7%/62.4% vs. 25.8%），C统计量更高（0.87/0.91 vs. 0.75），校准度更优。两种模型预测性能无显著差异，决策曲线分析显示在31%阈值概率以下，二者净获益相似，3个月模型可更早评估治疗反应。

模型适用于接受支持治疗、利妥昔单抗、钙调磷酸酶抑制剂或环磷酰胺治疗的患者，能动态评估个体缓解率。男性、基线抗PLA2R抗体水平高、蛋白尿多、白蛋白低与缓解率降低相关；治疗后抗体水平下降、蛋白尿减少、白蛋白升高则提示缓解率增加。

该模型填补了当前缺乏个体化缓解预测方法的空白。该研究中的3个月或6个月模型可用于预测抗PLA2R抗体相关MN患者在接受各种免疫抑制或支持治疗后12个月时的缓解状态。

5、抗PLA2R抗体轨迹用于预测PLA2R相关MN患者的预后[5]

PLA2R是MN的主要自身抗原；然而，抗PLA2R抗体的轨迹及其预后意义仍不清楚。该研究为回顾性队列研究，纳入2011-2022年1528例PLA2R相关MN患者，均至少有3次抗PLA2R抗体水平连续检测数据，旨在通过抗体轨迹分析预测疾病预后。

研究采用基于组的轨迹模型（GBTM），识别出四种不同的血清抗PLA2R抗体轨迹：上升型（5.3%）、低稳定型（74.8%）、下降型（14.9%）和高稳定型（5.0%）。其中低稳定型患者预后最佳，肾功下降率仅15.3%，临床未缓解率18.8%，复发率31.6%。

与低稳定型相比，其余三组不良结局风险显著升高：上升型、下降型、高稳定型患者肾功下降的调整后风险比（aHR）分别为3.69（95%CI：2.57-5.30）、1.66（95%CI：1.24-2.21）和4.18（95%CI：2.91-6.00）；临床缓解率显著降低，aHR分别为0.38、0.61和0.28；复发风险则明显增高，调整后比值比（aOR）分别为3.13、2.35和3.17。

上述关联在不同性别和年龄亚组中保持一致。研究证实，血清抗PLA2R抗体轨迹是MN的可靠预后标志物，可用于风险分层和临床决策。高稳定型或上升型抗体轨迹患者的肾功下降、临床未缓解及复发风险显著增加，需给予重点临床关注。

6、尿液利妥昔单抗流失与MN治疗失败的相关性[6]



利妥昔单抗是原发性膜性肾病（pMN）的一线治疗药物，但约三分之一患者对治疗无应答，可能与非选择性蛋白尿导致尿液利妥昔单抗流失，从而引起药物暴露不足并导致治疗失败相关，但尚未得到验证。

该研究为单中心、前瞻性观察研究，纳入25例经活检证实的pMN患者，均接受利妥昔单抗（1 g×2次，间隔2周）治疗。研究通过改良商用ELISA试剂盒，成功实现尿液中利妥昔单抗的定量检测，确定2 μg/ml为阳性阈值。结果显示，56%患者（14/25）第二次给药后尿液利妥昔单抗≥2 μg/ml，该指标与疾病严重程度密切相关：与eGFR呈负相关（r=-0.50，P=0.01），与24小时蛋白尿（r=0.46，P=0.02）及非选择性蛋白尿（Cameron指数，r=0.61，P=0.001）呈正相关。

尿液利妥昔单抗流失与治疗失败显著相关：流失≥2 μg/ml的患者临床应答率仅43%，而<2 μg/ml者达100%（P=0.003）；免疫应答率分别为17%和80%（P=0.008）。且流失量与血清利妥昔单抗峰值水平负相关，流失≥2 μg/ml的患者1个月时血清浓度≥50 μg/ml的比例仅50%，显著低于流失量<2 μg/ml组的91%（P=0.04），提示药物暴露不足。

该研究首次证实，尿液利妥昔单抗流失与疾病严重程度、药物暴露不足及治疗失败相关。通过监测尿液利妥昔单抗水平，能识别利妥昔单抗治疗抵抗高风险患者，为个体化追加给药提供依据，有助于优化pMN的免疫抑制治疗策略。

三、治疗创新

7、嵌合自身抗体受体T细胞（CAART）去除抗原特异性B细胞治疗PLA2R相关MN的临床前评估[7]



该研究针对PLA2R相关MN，开展CAART疗法的临床前评估，为精准治疗提供新方向。

PLA2R相关MN是成人肾病综合征的主要病因，由针对肾足细胞PLA2R的自身抗体驱动。现有利妥昔单抗治疗需广泛耗竭B细胞，存在严重感染风险，且对大量蛋白尿患者疗效不佳。为此，研究通过慢病毒转导T细胞构建PLA2R-CAART，靶向清除PLA2R特异性自身反应性B细胞。

体外实验中，C17和C178两种CAART（涵盖CysR、CTLD1、CTLD7等关键表位域）成功表达于原代T细胞，对靶向相应表位的抗PLA2R B细胞系展现特异性细胞毒性。与MN患者原代B细胞或血浆共孵育时，两种CAART显著减少抗PLA2R B细胞数量，并吸附69%~97%的血浆抗PLA2R抗体活性。

在Nalm-6异种移植小鼠模型中，CAART治疗显著抑制靶细胞增殖，其中C17-CAART细胞毒性略占优势。经体内病理分析和高通量膜蛋白质组阵列检测，两种CAART均无明显脱靶结合，安全性良好。

研究证实PLA2R-CAART靶向耗竭自身反应性B细胞的临床前可行性，为PLA2R相关MN提供了精准、低毒的潜在治疗方案，后续需进一步开展临床研究验证其应用价值。

8、Zuberitamab治疗特发性膜性肾病（IMN）的一线和二线治疗：单中心回顾性研究[8]



尽管利妥昔单抗改善了IMN的治疗效果，但仍有部分患者出现耐药或不耐受。Zuberitamab是一种嵌合抗CD20 IgG1单克隆抗体，可能提供另一种治疗选择。

该研究为河南省人民医院开展的单中心、回顾性观察研究，纳入2023年7月~2024年6月期间60例经活检或血清学确诊的患者，其中35例以Zuberitamab作为一线治疗，25例作为既往免疫抑制治疗后的二线治疗。治疗方案为根据B细胞动力学，在数月内给予2-3剂Zuberitamab输注。

主要结局显示，治疗3个月时，80%（48/60）的患者实现蛋白尿完全或部分缓解（5例完全缓解，43例部分缓解）；6个月时，13例达到完全缓解（一线治疗11例、二线治疗2例，P=0.03），35例达到部分缓解。两组患者血清白蛋白水平均改善，蛋白尿和肌酐水平下降。6个月时，一线治疗组90.9%（30/33）和二线治疗组81.0%（17/21）的患者PLA2R抗体水平<2 RU/mL（P=0.29）。

研究未观察到严重不良事件，Zuberitamab对包括既往接受过利妥昔单抗治疗的患者在内的IMN人群，均展现出良好的临床和免疫应答。

参考文献
1.Zhong YZ,et al.Ann Med. 2026 Dec; 58(1): 2610874.
2.Nasr SH,et al. Kidney Int. 2026 Jan; 109(1): 217-224.
3.Kim T,et al.Kidney Int Rep.2025 Nov 20; 11(2): 103695.
4.Barbour SJ, et al.CJASN. 2025; 20: 854-865.
5.Gong SW,et al.Am J Nephrol. 2026 Jan 7: 1-22. doi:10.1159/000550352.Onlineaheadofprint.
6.Allinovi M,et al. Nephrol Dial Transplant. 2025 Dec 23; 41(1): 92-101.
7.Altun B, et al. Kidney Int. 2026 Jan; 109(1): 89-100.
8.Wang LN,et al.Kidney Med. 2025 Nov 13; 8(1): 101182.