编者按：IgA肾病发病机制与补体系统激活密切相关。本文基于肾脏病领域核心期刊Kidney International发表的一项针对补体B因子的反义寡核苷酸药物Sefaxersen的单臂Ⅱ期临床试验数据，系统分析该药物的作用机制、临床试验设计、核心疗效指标、安全性特征及临床应用前景。

一、研究背景

IgA肾病是全球范围内导致终末期肾病（ESKD）的主要原因之一，补体系统的异常激活，尤其是替代途径的持续活化，在肾小球损伤的病理过程中发挥关键作用。补体B因子作为补体替代途径的核心蛋白酶，在生理状态下以酶原形式存在，经因子D切割后生成活性片段Bb，进而形成C3转化酶（C3bBb），启动补体放大环路，产生大量促炎介质（如C3a、C5a）和膜攻击复合物（C5b-9），直接损伤肾小球内皮细胞和系膜细胞。临床研究证实，IgA肾病患者肾活检组织中存在C3及补体替代途径成分沉积，且尿液中补体活化产物水平与疾病活动度相关，这为靶向补体替代途径的治疗策略提供了理论依据。

近年来，补体靶向治疗成为IgA肾病领域的研究热点，已有小分子补体抑制剂获批上市，但存在给药频率高、可能影响血脂代谢等问题。反义寡核苷酸（ASO）技术作为新兴的RNA治疗手段，通过特异性结合靶基因mRNA并抑制其表达，可精准下调致病蛋白水平，具有作用持久、给药频率低等优势。Sefaxersen作为一款GalNAc偶联的反义寡核苷酸药物，通过靶向肝脏补体B因子基因的mRNA，抑制补体B因子的肝脏合成，从而阻断补体替代途径激活，为IgA肾病治疗提供了新的技术路径。

二、研究设计与方法

该研究为探索性、单臂、开放标签的Ⅱa期临床试验，共纳入两个队列（A队列和B队列）的23例原发性IgA肾病患者，旨在评估Sefaxersen的疗效和安全性。研究分为24周治疗期和自愿延长治疗期，患者在治疗结束后进行90天的随访。

研究纳入标准包括：年龄18-75岁；经肾活检确诊为IgA肾病，且活检组织存在C3沉积；24小时尿蛋白排泄量（UPE）>1.5 g/d（其中至少10例患者>2.0g/d）；eGFR>40 ml/min/1.73m2；接受最大耐受剂量的RAAS抑制剂治疗至少60天且病情稳定；存在血尿。B队列在A队列基础上放宽了入排标准，允许尿蛋白>5.0 g/d的患者入组，肾活检时间窗从1年延长至5年，并允许合并使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。

Sefaxersen的给药剂量为70 mg，通过皮下注射给药，每4周一次，治疗周期为24周。A队列患者在第3周额外接受一次负荷剂量。符合条件的患者可进入延长治疗期，最长治疗时间可达72周。所有患者在入组前均接受肺炎球菌和脑膜炎球菌疫苗接种，以降低感染风险。

主要疗效终点：基线至第29周（治疗结束后4周）的UPE百分比变化。次要疗效终点：包括24小时尿蛋白排泄量绝对变化、尿蛋白/肌酐比值（UPCR）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的变化，以及eGFR和血尿的改善情况。

三、研究结果

（一）基线特征

23例患者中男性占60.9%，亚洲人群占56.5%，平均年龄44.3岁，确诊IgA肾病的平均时间为41.2年。基线几何平均24小时尿蛋白为2.5 g/d，中位eGFR为66 ml/min/1.73m2。所有患者均存在血尿，且均接受RAAS抑制剂治疗，其中7例（B队列）同时使用SGLT2i。肾活检牛津分类显示，65.2%的患者存在系膜细胞增生（M1），91.3%存在节段性肾小球硬化（S1），30.4%存在细胞性或纤维细胞性新月体（C1），所有患者均有C3沉积，提示研究人群为高风险IgA肾病患者。

（二）补体抑制效果

Sefaxersen对补体替代途径的抑制作用显著且持久。治疗9周后，患者血浆补体B因子水平降至13 mg/dl，低于正常下限（27 mg/dl），接近检测下限（5 mg/dl），相较于基线下降69%，且该抑制效果在整个治疗期间持续维持（图1）。对于未进入延长治疗期的患者，停药12周后（第37周），血浆B因子水平仍较基线下降58%，提示药物具有长效作用。进入延长治疗期的患者，在治疗29~77周期间，血浆FB水平持续下降60%~74%，进一步证实了药物作用的耐久性。


图1. 治疗期间血B因子水平的变化

尿液Ba（B因子的无活性裂解产物）在基线时处于升高状态，治疗后显著降至正常范围，19/23（82.6%）的患者尿液Ba下降>90%（图2）。B队列患者在治疗第5周即可观察到尿液Ba下降43%，表明药物起效迅速。此外，血浆Bb水平（FB的活性裂解产物）同步下降，而血浆C3水平升高22%，提示补体替代途径的激活被有效抑制，减少了C3的消耗。补体替代途径活性下降36%，而经典途径活性仅下降6%，证实Sefaxersen对补体替代途径具有选择性抑制作用，不影响经典途径的防御功能。


图2. 治疗期间尿液B因子水平的变化

（三）肾脏相关疗效

蛋白尿减少：第29周时，患者平均24小时UPE从基线的2.0 g/d降至1.4 g/d，相对下降43%。次要终点指标中，UPCR下降40%，UACR下降44%（图3），与主要终点结果一致，表明药物对尿蛋白的抑制效果稳定且显著。分类分析显示，74%的患者尿蛋白下降≥0.5 g/d，52%的患者下降≥1.0 g/d，69.6%的患者下降≥30%，52.2%的患者下降≥50%，22%的患者UPCR降至正常范围（<0.3 g/g）。在7例延长治疗期患者中，尿蛋白下降更为显著，末次测量时尿蛋白相对基线下降46%，提示长期治疗可能带来额外获益。


图3. 第29周及末次测量时的蛋白尿（UPE 、 UPCR 及 UACR）较基线降幅

肾功能稳定：基线平均eGFR为70.4 ml/min/1.73m2，第29周时升至73.2 ml/min/1.73m2（图4），虽变化幅度不大，但维持稳定且略有上升趋势，表明药物在有效降低尿蛋白的同时，未对肾功能造成不良影响。延长治疗期间，肾功能仍保持稳定，进一步证实了药物的肾脏安全性。


图4. eGFR随时间的变化

血尿改善：基线时43%的患者尿红细胞计数>10个/高倍视野（HPF），第27周时降至14%；无血尿（0个/HPF）的患者比例从基线的9%升至23%，提示药物可减轻肾小球炎症，改善血尿症状。

（三）安全性与耐受性

Sefaxersen总体耐受性良好，未出现严重安全性问题。所有治疗期间出现的不良事件（TEAE）均为轻中度，其中97%为轻度，3%为中度。最常见的不良事件包括头痛（22%）、鼻咽炎（17%）、上呼吸道感染（17%）、皮疹（17%）、注射部位皮疹（13%）等。与药物相关的不良事件发生率≥10%的为注射部位皮疹（13%）和肝功能检查异常（13%）。

四、讨论与分析

（一）作用机制的创新性与优势

Sefaxersen通过反义寡核苷酸技术靶向肝脏B因子基因mRNA，从源头抑制B因子的合成，进而阻断补体替代途径激活，其作用机制具有高度特异性和创新性。与传统免疫抑制剂相比，该药物不影响B细胞和浆细胞功能，避免了广谱免疫抑制带来的感染风险；与小分子补体抑制剂（如伊普可泮）相比，Sefaxersen通过抑制B因子合成发挥作用，而后者直接抑制B因子的催化活性，两种机制均能有效抑制补体替代途径，但Sefaxersen具有更长的作用持续时间，支持每月一次的给药频率，显著提高患者用药依从性。

此外，Sefaxersen对补体经典途径的影响极小，保留了机体对病原体的防御功能，这也是研究期间未出现严重感染的重要原因。同时，药物对血脂代谢无不良影响，而部分小分子补体抑制剂可能导致胆固醇升高，对于合并心血管疾病风险较高的IgA肾病患者而言，Sefaxersen可能具有更优的获益-风险比。

（二）疗效的临床意义

尿蛋白是IgA肾病进展的核心危险因素，临床研究证实，尿蛋白减少≥15%即可显著降低肾功能恶化风险。Sefaxersen使尿蛋白减少43%，且延长治疗后进一步降至46%，该疗效水平与已获批的IgA肾病治疗药物相当，提示其具有改善患者长期预后的潜力。值得注意的是，该研究纳入的患者均为高风险人群，包括尿蛋白水平高、eGFR偏低、肾活检存在节段性硬化和新月体等不良病理特征，在此类人群中取得显著疗效，更能体现药物的临床价值。

eGFR的稳定是IgA肾病治疗的关键目标之一。该研究中，患者eGFR在治疗期间维持稳定且略有上升，表明Sefaxersen在有效降低尿蛋白的同时，未对肾功能造成损害，这一结果优于部分传统治疗可能导致的肾功能下降风险。此外，药物对血尿的改善作用，进一步证实了其抑制肾小球炎症、减轻肾脏损伤的作用，为患者全面获益提供了支持。

（三）安全性特征的临床价值

Sefaxersen的安全性具有明显优势：不良事件多为轻中度，无严重药物相关不良反应，肝功能异常为一过性且可逆，无需停药。与其他补体抑制剂相比，其感染风险较低，这得益于药物对经典途径的保留以及治疗前的疫苗接种策略。对于需要长期治疗的慢性肾病患者而言，良好的安全性和耐受性是药物长期应用的关键，Sefaxersen的安全性数据为其后续长期治疗研究提供了保障。

（四）研究局限性与未来方向

该研究作为单臂Ⅱ期临床试验，存在一定局限性：样本量较小（23例），缺乏安慰剂对照，无法排除疾病自然病程和安慰剂效应的影响；仅评估了单一给药剂量，未明确最小有效剂量和最大耐受剂量；部分患者的肾活检时间距入组时间较长（最长5年），可能无法完全反映当前病理状态；随访时间相对较短，长期疗效和安全性仍需进一步验证。

目前，Sefaxersen的Ⅲ期临床试验（IMAGINATION，NCT05797610）已在全球开展，该试验为安慰剂对照设计，将进一步验证药物在更大样本量、更长治疗周期中的疗效和安全性，明确其对肾功能进展的长期影响。我们拭目以待。

参考文献：Barbour SJ, et al. Kidney Int. 2025 Dec 22:S0085-2538(25)01007-5. doi: 10.1016/j.kint.2025.11.017.