引言：血栓性微血管病（TMA）是一组病理特征鲜明但病因复杂的微血管病变，其中溶血尿毒综合征（HUS）与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）临床少见，而在癌症及造血干细胞移植（HSCT）患者中发病率显著升高，严重威胁患者生命健康。肿瘤相关性TMA作为继发性TMA的重要类型，与肿瘤本身、抗癌药物及移植并发症等多重因素相关，发病机制涉及内皮损伤、补体激活等多个关键环节。深入探究该病的发病机制、优化诊断流程与治疗策略，是临床亟待解决的重要课题。上海交通大学医学院附属第一人民医院范秋灵教授围绕肿瘤相关性TMA的流行病学、发病机制、临床表现、诊治进展及研究方向展开盘点，为临床实践提供参考。

肿瘤相关性TMA的流行病学 

TMA是一组具有共同病理特征但病因各异的微血管病变，其中溶血尿毒综合征（HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP）较为罕见，发病率分别为1~3/10万和＜1/10万。但在癌症患者中，TMA的总体发生率为6%~15%，而在造血干细胞移植（HSCT）患者中可高达40%。约94%的TMA属于继发性，其中恶性肿瘤占19%，常见于腺癌（41%）、急性白血病（18%）和淋巴瘤（14%）；其他如黑色素瘤、尿路上皮癌、多发性骨髓瘤等亦可引发。药物因素占继发性TMA的26%，包括钙调神经磷酸酶抑制剂（68%）、吉西他滨（8%）及血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（3%）。值得注意的是，近半数继发性TMA患者存在≥2个致病因素，在恶性肿瘤相关TMA中，61%的患者同时使用了与TMA发生相关的药物。

肿瘤相关性TMA的发病机制  

肿瘤相关性TMA的发病机制复杂，涉及肿瘤本身及其治疗药物的多重作用：

1. 肿瘤直接作用

晚期实体瘤（尤其是产生黏蛋白的腺癌）可通过微血管转移、肿瘤新生血管生成、致癌基因突变、肿瘤缺氧坏死及激活止血与补体系统等机制导致内皮损伤。黏蛋白可影响内皮功能，促进血管性血友病因子（vWF）多聚体形成，进而引发微血栓。

2. 药物诱导机制

(1)抗VEGF药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼）：VEGF是维持血管稳态的关键因子，其信号通路抑制导致一氧化氮（NO）减少、内皮素-1（ET-1）上调，引起内皮功能障碍、血栓形成及补体激活（如CFH下调）。长期抑制VEGF信号还可导致肾小管周围毛细血管稀疏、肾脏缺氧及纤维化。  

(2)免疫检查点抑制剂（ICI）：如PD-1抑制剂可通过T细胞介导的免疫反应引发动脉内膜炎等血管损伤。  

(3)化疗药物：如吉西他滨、奥沙利铂等可通过直接细胞毒性或免疫介导机制损伤内皮。  

(4)蛋白酶体抑制剂（PIs）：通过抑制NF-κB通路减少VEGF产生，并直接激活补体C3，导致补体通路异常激活。

表1. 与药物诱导TMA发生相关的抗癌药物


3. 造血干细胞移植后TMA

与移植并发症、药物、移植物抗宿主病（GVHD）及病毒感染等多因素相关，其中补体旁路途径激活是非典型HUS的重要机制。

肿瘤相关性TMA的临床表现  

肿瘤相关性TMA的临床表现多样，可局限于肾脏或呈全身性：

1.肾脏表现

75%~90%的患者出现高血压（常为恶性高血压），蛋白尿多为亚肾病范围，也可达肾病水平，部分患者表现为急性肾损伤（AKI）甚至进展为慢性肾脏病（CKD）。 

2.全身表现

微血管病性溶血性贫血（MAHA）表现为血红蛋白下降、乳酸脱氢酶（LDH）升高、结合珠蛋白降低及外周血涂片见破碎红细胞，血小板减少常见，但非诊断必需。  

3.器官特异性损伤

神经系统症状（如意识障碍、癫痫）、心血管事件（如心力衰竭）及眼部病变（如眼底出血）亦可发生。

值得注意的是，部分患者可表现为“肾脏局限性TMA（RL-TMA）”，即仅有肾脏组织学TMA改变，而无全身MAHA证据；或处于“灰色区域”，即仅部分血液学指标异常。

肿瘤相关性TMA的病理表现

TMA的组织学特征包括肾小球及小动脉微血栓、内皮细胞肿胀、系膜溶解、基底膜双轨征、动脉“葱皮样”改变等。不同病因的TMA在病理上有所侧重：

1.抗VEGF药物相关肾小球微血管病（aVEGF-GMA）

特征为透明变性闭塞性肾小球微血管病，肾小球毛细血管瘤样扩张，内皮下充满苍白蛋白样物质，伴节段性透明变性及基底膜双轨形成。免疫荧光可见IgG、IgM、C4d等沉积，电镜下可见内皮下电子致密物、内皮窗孔消失及足突融合。  

2.急性与慢性TMA

急性期以微血栓、系膜溶解为主；慢性期则表现为肾小球硬化、基底膜双轨及动脉纤维化。aVEGF-GMA以肾小球病变为主，罕见累及前血管。

病理检查对于区分TMA的病因、评估病变活动性及指导治疗具有重要意义。

肿瘤相关性TMA的诊断与治疗进展 

诊断流程：

对于癌症患者出现持续性AKI、新发或加重的高血压/蛋白尿，应警惕TMA。诊断需结合：  

1.血液学检查：贫血、血小板减少、LDH升高、结合珠蛋白降低、破碎红细胞＞2个/HPF；  

2.肾功能及尿检：血肌酐升高、蛋白尿； 

3.病因筛查：检测ADAMTS13活性（排除TTP）、志贺毒素（排除STEC-HUS）、补体相关基因与抗体；  

4.肾活检：确诊TMA及评估病变程度的关键手段。

治疗策略： 

1. 对症支持：严格控制血压（首选RAS抑制剂）。  

2. 去除诱因：立即停用可疑药物（如抗VEGF药物、ICI等），治疗原发肿瘤。  

3.靶向补体治疗：依库珠单抗（抗C5单抗）适用于补体介导的TMA，尤其适用于基因突变或抗体阳性者。疗程中需监测CBC、C3/C4、sC5b-9等指标。  

4. 其他治疗：如血浆置换（TPE）对大多数肿瘤相关性TMA无效，除非高度怀疑TTP或存在CFH抗体；去纤苷（defibrotide）可用于HSCT后TMA；卡普拉珠单抗（caplacizumab）适用于TTP。

特殊情况处理： 

1.对于必须继续抗VEGF治疗的患者，可考虑降低剂量并联合依库珠单抗；  

2.限盐、避免使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米）可能减轻TKI相关肾损伤；  

3.低剂量阿司匹林或内皮素受体拮抗剂（如波生坦）在动物模型中显示预防作用，临床价值待进一步验证。

正在进行的临床研究

一项观察性研究正在评估与丝裂霉素C相关的TMA患者，接受依库珠单抗治疗的总体生存和肾脏生存情况；一项旨在为TMA建立数据库的观察性研究正在进行，已收集TMA患者的临床数据，其主要终点之一是卒中的发生率；一项Ⅲ期、单臂、干预性研究正在评估依库珠单抗治疗吉西他滨诱导的TMA的有效性，主要终点是从治疗开始至肾脏缓解的时间；一项名为MATRIX的法国全国性队列研究正在进行，该研究纳入经肾活检证实的肾脏和系统性TMA患者（包括恶性肿瘤作为病因），旨在评估不同TMA表型的临床、生物学特征及预后；一项Ⅱ期、单臂、干预性研究正在评估Narsoplimab（一种补体通路抑制剂）在患有高风险干细胞移植相关TMA的儿童患者中的疗效和安全性，主要终点为诊断后100天生存率；一项Ⅲ期、随机、干预性研究正在评估乙酰半胱氨酸在接受异基因造血干细胞移植的髓系恶性肿瘤患者中预防血栓性疾病的发生率。

需要进一步深入研究的问题

缺乏特异性诊断工具：目前CA-TMA的诊断主要依赖临床表现和非特异性实验室指标，缺乏快速、准确的非侵入性诊断生物标志物，导致诊断延迟和误诊频发。

病理生理机制尚未完全阐明：虽然已知肿瘤细胞、内皮损伤和凝血激活是核心环节，但具体的分子机制，尤其是补体系统在不同类型CA-TMA（特别是与治疗无关的类型）中的确切作用仍不清楚。

治疗方案缺乏高级别证据：现有治疗策略多基于回顾性研究和病例报告。血浆置换的价值不明确，补体抑制剂在CA-TMA中的适应证和疗效尚未通过大型前瞻性研究证实。

预后分层指标不足：目前尚无成熟的风险分层模型来准确预测CA-TMA患者的预后，从而指导个体化的治疗决策

未来研究建议和方向

开发新型诊断生物标志物：应致力于寻找并验证能够早期、特异性诊断CA-TMA及其亚型的血液或组织生物标志物，以缩短诊断时间，提高准确性。深入开展机制研究：建议通过多组学技术等手段，深入探究肿瘤微环境、内皮细胞、凝血系统和补体通路之间的相互作用，以揭示新的治疗靶点。开展高质量的临床试验：设计前瞻性随机对照试验，以明确血浆置换在CA-TMA治疗中的确切地位和价值。  开展基于生物标志物的篮式试验，以评估补体抑制剂在特定CA-TMA亚群（而非所有患者）中的疗效，从而实现精准治疗。建立国际合作登记系统：鼓励建立大型、前瞻性的国际CA-TMA患者登记系统，以系统收集临床数据，更好地了解该病的自然史、真实发病率、不同治疗方案的反应以及长期预后，为临床指南的制定提供依据。

结语

鉴别TMA（血栓性微血管病）的潜在原因，如癌症、化疗、感染或补体系统失调，是一项颇具挑战的任务。治疗策略应针对可能的TMA驱动因素，包括实体肿瘤、淋巴增生性疾病、单克隆丙种球蛋白、特定药物或感染。目前尚无证据表明TPE（治疗性血浆置换）或依库珠单抗对癌症相关的TMA有效。尽管依库珠单抗可能在治疗由恶性肿瘤引发的CM-TMA（补体介导的血栓性微血管病）时被考虑，但在做出治疗决策时，必须综合考虑患者的整体预后情况。

专家简介



上海交通大学医学院附属第一人民医院
教授，主任医师、博士生导师
上海交通大学医学院附属第一人民医院肾内科主任
日本顺天堂大学肾内科医学博士
曾任美国哈佛医学院布莱根妇女医院肾内科Visiting Professor
入选上海浦江人才计划
中华医学会肾脏病学分会第十届青年委员
上海市抗癌协会肿瘤肾脏病学专委会副主任委员
长三角泌尿系统罕见病联盟副主任委员
中国老年医学学会肾脏病学分会常委
中国药理学会、中国病理生理学会、中国研究型学会肾脏病专委会委员
中国非公立医疗机构肾脏病透析专业委员会/糖尿病肾病学组副组长
中关村肾病血液净化创新联盟理事
承担国家自然科学基金4项，国家重点研发计划精准医学研究子课题1项，论文发表于Kidney International等