编者按
在2021年KDIGO指南中，环磷酰胺、以钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）为基础的治疗（如他克莫司）和利妥昔单抗（RTX）被推荐用于磷脂酶A2受体（PLA2R）阳性或阴性的特发性膜性肾病（IMN）患者。但在临床实践中，为PLA2R阴性的IMN患者选择治疗方案确实很困难。近日，南昌大学第二附属医院肾内科团队的一项研究成果在Immunotargets Ther.发表，该结果显示，环磷酰胺和他克莫司似乎为PLA2R阴性的IMN患者提供了长期益处，在评估的治疗方案中，他克莫司显示出更好的疗效。
研究背景：关于PLA2R阴性IMN患者治疗方案的研究有限
特发性膜性肾病（IMN）是一种自身免疫性肾病，近年来这种疾病的治疗取得了很大进展。M型磷脂酶A2受体（PLA2R）是足细胞中表达的主要靶抗原，70%~80%的IMN患者存在针对PLA2R的自身抗体。因此，血清抗PLA2R抗体阳性的MN患者无需肾活检即可诊断为PLA2R相关的IMN。
2021年KDIGO指南推荐环磷酰胺、以钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）为基础的治疗（如他克莫司）和RTX用于PLA2R阳性或阴性的IMN患者。多项研究也证实了这三种方案的治疗效果。南大二附院既往的研究也显示，在PLA2R阳性或阴性的IMN患者中，RTX与传统治疗在蛋白尿完全缓解率方面没有显著差异。然而，RTX并非对所有IMN患者都有效，主要用于PLA2R阳性的IMN患者，关于RTX在PLA2R阴性IMN患者中的疗效的研究很少。
为研究这三种方案（环磷酰胺、他克莫司、RTX）在PLA2R阴性的IMN患者中的疗效和不良反应，南大二附院开展了一项回顾性研究，纳入46例符合条件的PLA2R阴性的IMN患者，并根据治疗方法将其分为三组，本研究探讨了这些患者的临床缓解率（包括完全缓解率[CR]和部分缓解率）和不良反应。
研究结果：他克莫司更有效
46例患者中，环磷酰胺组、他克莫司、RTX组分别有14、11、21例患者，平均年龄分别为49.5、48、55岁，平均蛋白尿水平分别为7.80 g/d（5.41，13.73）、8.32 g/d（5.61，13.11）、8.46 g/d（6.60，12.46）。
三种治疗方案的主要结局比较
12个月末时的主要结局总结见表1。环磷酰胺组、他克莫司组和RTX组在3个月和6个月时的CR率无统计学意义（图1A和B）。在12个月末，环磷酰胺组、他克莫司组和RTX组的CR率分别为50%（7/14）、72.7%（8/11）和23.8%（5/21），差异有统计学意义（P=0.029）。进一步分析发现，在三种治疗方案中，他克莫司方案效果更佳（环磷酰胺组与他克莫司组比较，P=0.414；环磷酰胺组与RTX组比较，P=0.153；他克莫司组与RTX组比较，P=0.021）。三组在3、6和12个月时的复合缓解率无统计学意义。通过Kaplan-Meier法分析，三组的累积CR率和累积复合缓解率相似（P=0.192，P=0.212）（图2C和D）。
表1. 环磷酰胺、他克莫司和RTX组12个月随访的结果和实验室指标比较

图1. PLA2R阴性IMN患者的完全缓解率和复合缓解率。（A）三组完全缓解率；（B）三组之间的复合缓解率；（C 和 D） Kaplan-Meier 生存分析显示，3 组累积完全缓解率和累积复合缓解率
在第12个月末，三组的蛋白尿水平无统计学意义，12个月时三组的血清白蛋白水平也无统计学意义。
在3个月、6个月和12个月时，三组的临床指标变化无统计学意义。与基线相比，三组在12个月时的蛋白尿均显著降低（P<0.001）。
安全性结局评估
三组在12个月随访期间的主要不良反应见表1。三组发生的不良反应无显著差异（P=0.11，P=0.31，P=0.78）。
表1. 环磷酰胺组、他克莫司组和利妥昔单抗组12个月随访的不良事件总结

研究讨论
1.为何RTX对PLA2R阴性IMN的疗效未能始终如一？
RTX是一种靶向CD20的嵌合IgG1单克隆抗体，可耗竭CD20阳性的前B细胞和成熟B细胞。从机制上讲，RTX主要通过促进B细胞耗竭并导致靶抗体（主要是抗PLA2R抗体和含有血小板反应蛋白1型结构域的7A抗体）的滴度降低来缓解IMN，从而减少肾脏中免疫复合物的形成。然而，补体系统在IMN的发病机制中起激活作用。除了导致B细胞耗竭外，有报道称RTX可抑制补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，特别是在系统性红斑狼疮和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎中，RTX被广泛应用。更重要的是，RTX已被提议用于治疗C3肾小球病，在这种疾病中，补体系统在无免疫球蛋白沉积的情况下起重要作用。此外，RTX可显著下调参与免疫细胞募集、淋巴组织和抗原呈递以及T细胞共刺激途径的基因。这些可能解释了为什么RTX对PLA2R阴性的IMN患者有效，但在RTX治疗12个月后完全缓解率较低。
2.环磷酰胺或他克莫司对PLA2R阴性IMN患者有长期益处的原因
研究结果表明，他克莫司组患者的缓解期更早，这与MENTOR研究的结果一致。此外，研究还发现他克莫司是三种治疗方案中对PLA2R阴性的IMN患者最有效的方案。先前的研究报道，他克莫司联合小剂量泼尼松可显著改善IMN，6个月时缓解率为90%，这与本研究的结果相似。
从机制上讲，他克莫司作为一种具有强大免疫调节特性的大环内酯类抗生素，可有效抑制T淋巴细胞，并防止B淋巴细胞有丝分裂。此外，他克莫司可减少足细胞凋亡，并抑制血管紧张素II对足细胞的损伤作用。另外，他克莫司治疗可降低肾小球血管生成素样蛋白4、肾小球免疫沉积物和循环IgG水平，减少蛋白尿，并促进足细胞修复。环磷酰胺作为治疗IMN的老药，也具有多种免疫抑制机制。因此，环磷酰胺或他克莫司似乎对PLA2R阴性的IMN患者具有长期益处。
总结
与RTX相比，环磷酰胺和他克莫司似乎为PLA2R阴性的IMN患者提供了长期益处，在评估的治疗方案中，他克莫司显示出更好的疗效。这些见解为PLA2R阴性的IMN的临床决策提供了重要指导。未来，这一结论尚需在更大规模的多中心随机对照试验进行验证。
来源：Immunotargets Ther. 2025 May 6:14:515-522.