导语：

在2026版ADA《糖尿病医学诊疗标准》中，关于2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）的联合治疗策略，CONFIDENCE研究作为新型心肾保护药物早期联合的首个RCT证据，被正式纳入指南并促使新增“非奈利酮与SGLT2i同步起始治疗”的推荐[1]。为帮助临床医生更深入地理解CONFIDENCE研究及其临床意义，并探讨同步起始策略的背后机制，本刊特邀青岛大学附属医院王颜刚教授和南京鼓楼医院毕艳教授进行专访。

一、CONFIDENCE研究高级别循证：支持非奈利酮与SGLT2i同步起始联合策略

Q《心肾代谢时讯》：

CONFIDENCE研究结果于2025年6月首次公布，引发广泛关注。请您简要介绍该研究的设计与主要目的？

王颜刚教授：

CONFIDENCE研究是全球首个评估非奈利酮与SGLT2i（恩格列净）同步起始联合治疗T2DM相关CKD的多中心、随机、对照、双盲Ⅱ期临床试验。800例患者被随机分为3组：同步起始联合治疗组（非奈利酮+恩格列净）、非奈利酮单药组和恩格列净单药组，治疗周期为180天[2]。

研究主要目的是评价非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗在降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）方面的优效性，并系统评估其安全性。研究人群具有高度代表性，亚洲患者比例接近50%，超98%患者使用了肾素-血管紧张素受体拮抗剂（RASi）。CONFIDENCE研究作为首个探索此类联合方案同步起始治疗的研究，为未来糖尿病肾病治疗策略的制定提供高级别循证依据。

Q《心肾代谢时讯》：

该研究将UACR作为主要终点，您认为UACR指标具有哪些独特优势？

王颜刚教授：

UACR在CKD管理与预后评估中具有多重独特价值。首先，UACR是肾小球损伤的早期、敏感指标，与CKD进展和心血管风险显著相关。其次，UACR的动态变化已被大量研究证实是心肾硬终点的可靠替代指标。多项研究发现，UACR每降低30%，肾脏复合终点风险降低29%，心衰住院或心血管死亡风险相应降低14%[3,4]。第三，UACR对治疗反应迅速，这有助于临床早期识别治疗应答者。

从指南角度看，ADA、FDA及多部国际指南/共识均认可UACR降低（特别是早期降低≥30%）作为评估肾脏获益的有效替代终点，并强调其与长期预后改善的一致性[5-7]。因此，以UACR作为主要终点不仅科学合理，也极具临床实用性和监管认可度。

Q《心肾代谢时讯》：

请您谈谈该研究中观察到的UACR主要终点结果，以及这些发现对临床实践可能带来怎样的影响？

王颜刚教授：

CONFIDENCE研究在主要终点UACR方面取得了突破性的阳性结果。非奈利酮与恩格列净同步起始联合治疗起效迅速，治疗第14天即观察到UACR降幅超过30%，展现出对蛋白尿的显著控制能力；治疗180天后UACR较基线降幅达52%，显著优于恩格列净单药治疗组（降幅29%），组间差异具有显著统计学意义（P<0.0001，图1）[2]。


图1. CONFIDENCE研究主要终点结果

Ⅲ期FIDELITY研究事后分析表明，非奈利酮可使更多患者实现UACR降幅≥30%，且治疗早期UACR降低可有效预测远期肾心获益，对肾脏和心血管结局疗效的介导作用分别达84.3%和36.8%[8]。

这些研究结果强有力支持非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的策略，鼓励临床医生更积极地推行早期联合治疗，尽早起始应用非奈利酮，而非等待单药失效后再调整。

二、协同机制解析：非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗，为何降低UACR效果更佳？

Q《心肾代谢时讯》：

基于非奈利酮的作用机制，CONFIDENCE研究中同步起始联合方案能够进一步降低UACR的原因是什么？

毕艳教授：

与SGLT2i单药治疗相比，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合可进一步降低UACR达32%[2]。这一显著获益源于非奈利酮独特的作用机制，特别是其抗炎和抗纤维化作用对心肾的直接保护。

SGLT2i主要通过改善肾小球血流动力学和代谢调控来降低蛋白尿，间接产生对炎症和纤维化通路的抑制作用。非奈利酮作为非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），能高效阻断盐皮质激素受体（MR）的过度激活，全面干预心肾疾病进展中的炎症与纤维化进程[9]。在肾脏中，非奈利酮下调多种促炎及促纤维化因子（如TGF-β、PAI-1等），减轻炎症浸润和细胞外基质沉积，改善肾小球通透性，减少蛋白尿；在心脏及血管系统中，通过抑制MR介导的炎症反应，减少心肌纤维化和血管内皮功能障碍，从而改善心功能与冠脉微循环。

因此，两种药物机制协同互补：SGLT2i从血流动力学和代谢角度为肾脏“减负”，非奈利酮则对贯穿T2DM相关CKD疾病发生发展全程的炎症和纤维化进行阻断。这种多靶点、全方位的协同作用，是联合方案能够实现UACR进一步显著降低的根本原因（图2）[10]。


图2. 非奈利酮与SGLT2i机制协同

Q《心肾代谢时讯》：

从研究证据看，非奈利酮如何填补T2DM相关CKD抗炎抗纤维化治疗空白？

毕艳教授：

CONFIDENCE研究中，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗可实现UACR早期快速下降，且疗效叠加，较任一单药治疗降幅更显著[2]。FIDELITY研究证实，非奈利酮显著降低T2DM相关CKD患者肾脏复合终点风险23%，心血管复合终点风险14%，显著持续降低患者UACR，4个月时降幅高达32%[11]。非奈利酮通过抗炎抗纤维化途径显著改善心肾结局，为患者带来明确的心肾双重保护。

结语

在探索2型糖尿病相关CKD的优化治疗策略方面，CONFIDENCE研究具有里程碑意义，其结果首次证实，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗，降低UACR快速且强效，这主要得益于两种药物协同互补、联合增效。该研究为nsMRA早期干预和联合策略提供重要支持，提示临床应尽早启用非奈利酮，补齐现有治疗短板，助力患者心肾获益最大化。

参考文献：
1.ADA. Diabetes Care. 2026; 49(Suppl. 1): S1-S371.
2.Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025; 393(6): 533-543.
3.Heerspink HJL, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:128-139.
4.Oshima M, et al. J Am Soc Nephrol. 2020 Dec;31(12):2925-2936.
5.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2025 Jan;48(Suppl 1):S1-S352.
6.上海市肾内科临床质量控制中心专家组. 中华肾脏病杂志. 2022;38(5)?:453-464.
7.Levey AS, et al. Am J Kidney Dis. 2020;75:84-104.
8.Agarwal R, et al. Ann Intern Med.?2023 Dec;176(12):1606-1616.
9.Pandey AK, et al. Eur Heart J. 2022 Aug 14;43(31):2931-2945.
10.Sandra Rayego-Mateos, et al. Kidney Int. 2023;2:282-296.
11.Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.

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