编者按

膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN）是一种常见的肾小球疾病，其特征是肾小球基底膜的免疫复合物沉积。近年来，随着对MN发病机制的深入研究以及新型免疫治疗药物的不断涌现，MN的治疗策略发生了显著变化。在中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）上，东部战区总医院程震教授从MN的治愈可能性、免疫治疗的对象与目标、CD20单抗治疗的历史变迁及其在MN治疗中的应用等方面进行详细阐述。

专家简介

东部战区总医院

东部战区总医院肾脏科、国家肾脏病临床医学研究中心罕见肾脏病专病门诊负责人，病区主任，美国梅奥医院访问学者。

中国研究型医院肾脏病专业委员会常委

中华肾脏病学会青年委员

研究方向：罕见肾脏病，MGRS，免疫性肾小球肾炎。

率先采用免疫调节剂治疗PGNMID、采用奥妥珠治疗难治性膜性肾病并取得良好效果。发表SCI论文及核心期刊论文100余篇。

一、MN的治愈可能性

传统观点认为，除了急性肾炎外，慢性肾炎如IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病（MN）和狼疮性肾炎（LN）等无法治愈。其主要原因在于慢性肾脏病（CKD）的慢性损伤无法清除且呈进行性发展，同时免疫性致病因素无法彻底纠正，仅能通过免疫抑制来控制病情。

然而，近年来的研究表明，MN患者实现长期完全缓解是有可能的。一项1974年至1998年间在加拿大多伦多地区进行的研究显示，323例肾活检确诊的特发性MN患者中，有82例（25%）患者获得完全缓解，其中55例（17%）患者在随访15年后仍持续完全缓解。另一项Mayo诊所近20年利妥昔单抗（RTX）单药治疗MN患者的研究中，共纳入132例，给与RTX 2~6 g治疗后，43例（34%）实现了完全缓解，18例（14%）持续缓解。持续缓解的关键在于磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体持续维持阴性（5年内复发的风险<10%）[2]。程震教授分享的2个病例也显示，通过环磷酰胺（CTX）和多次RTX治疗并维持PLA2R抗体阴性，可使部分患者实现持续缓解。

传统免疫治疗以持续抑制炎症为核心，需终身用药且感染风险高，难以实现长期无药缓解。而免疫重置理念追求一次干预、长期无药缓解，通过清除自身反应性淋巴细胞（尤其是记忆性B细胞、自身反应性T细胞）、重建免疫稳态，从根源纠正免疫致病因素。这一理念源于异体造血干细胞移植后自身免疫病意外缓解的临床观察，现已通过CD19 CAR-T细胞治疗在系统性红斑狼疮（SLE）等疾病中验证可行性。目前已有CAR-T治疗MN并取得持续缓解的成功案例。

因此， MN患者可达到持续完全缓解：一个方法是CAR-T实现免疫重置，二是CTX、RTX等免疫治疗，在患者临床完全缓解后并维持治疗，保持aPLA2R持续阴性（<2 RU/ml），通过耗竭记忆B细胞防止复发。

二、免疫治疗的对象与目标

（一）治疗对象：从“保守等待”到“精准干预”

根据2021年KDIGO指南，免疫治疗的对象仅限于肾功能或生命受到威胁的患者。即使患者出现肾病综合征，若无进展风险，也不建议首选免疫治疗，而应先进行保守支持治疗6个月。除非尿蛋白超过8 g/d或肾功能受损等情况，其原因在于既往CTX和激素等免疫治疗的副反应较大，且MN本身预后较好，患者治疗获益较少。

然而，延迟免疫抑制治疗可能导致更差的肾脏结局。一项来自英国的研究表明[3]，312例膜性肾病患者在免疫抑制治疗前，估算的肾小球滤过率（eGFR）平均下降了20%。等待两年或更长时间开始治疗的患者失去了约40%的肾功能。这提示，尽管“观察等待”策略避免了早期免疫抑制治疗的风险，但可能导致部分重症患者错过最佳治疗窗口，从而引发不可逆的肾脏损害。而较早开始治疗可能有助于减缓肾功能下降，尤其是对于高风险组的患者。

因此，临床实践中需调整干预时机：活动期MN患者（aPLA2R阳性且尿蛋白>3.5 g/d）或抗体阴性的肾病综合征，在排除肿瘤/感染等继发因素后并且保守治疗3个月无效后应开始免疫抑制治疗，或患者治疗需求强烈，也可尽早启动免疫治疗。

（二）治疗目标：免疫学缓解优先

2025年uptodate建议：MN免疫治疗的核心目标是“临床缓解+免疫学缓解”。临床缓解指尿蛋白<0.3 g/d（完全缓解）或尿蛋白下降>50%且<3.5 g/d（部分缓解）；免疫学缓解指aPLA2R等致病抗体转阴（<2 RU/ml），应作为首要目标(这在2021年KDIGO指南中并未提及，我们认为uptodate的建议纳入免疫学缓解目标更为合理)，原因在于：

（1）致病抗体清除可直接改善蛋白尿，且抗体再现是复发的预测因子；

（2）除极少数病例外，完全临床缓解仅发生在免疫学缓解患者中；

（3）激素、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）虽可通过修复肾小球滤过屏障实现蛋白尿缓解，但aPLA2R持续阳性者停药后复发率高，属于治标不治本。

三、CD20单抗治疗MN：历史变迁与启示

CD20单抗（如RTX）在MN治疗中的应用经历了历史变迁。早期的研究表明，RTX通过耗竭B细胞来减少免疫复合物的产生，从而改善蛋白尿。然而，RTX治疗MN的效果存在个体差异，Mentor研究中仅60%获得缓解，40%无效。

RTX治疗的关键在于“个体化监测与强化”。Fernando C等提出[4]，aPLA2R阳性患者需每3~6个月监测抗体滴度与CD20+B细胞计数：若CD20+B细胞>1/μL且抗体未下降，需重复RTX疗程。东部战区总医院回顾性研究进一步验证“季度追加RTX”的优势：37例MN患者接受初始RTX 1 g×2（间隔2周）后，每3个月追加1 g，12个月尿蛋白缓解率达83.78%，显著高于常规治疗组（66.67%），且中位缓解时间从8.3个月缩短至6.3个月。

近年来，新一代CD20单抗如奥妥珠单抗的应用为MN治疗带来了新的选择。与RTX相比，奥妥珠单抗在清除B细胞方面具有更高的效率，特别是在清除记忆型B细胞和浆母细胞等难清除的B细胞亚群方面表现更优。一项回顾性研究显示[5]，接受奥妥珠单抗治疗的MN患者中，84.7%的患者在12个月内达到部分缓解，且治疗后B细胞耗竭的广度和深度均优于RTX。东部战区总医院2022~2024年86例MN患者（含69例难治性、17例高危）接受奥妥珠单抗治疗（1 g×2，6个月追加1 g），12个月总体缓解率97.7%、完全缓解率41.9%，蛋白尿显著降低，eGFR有显著升高趋势。国内外也有研究得出类似结论。

对于难治性MN，多靶点联合治疗展现潜力。麻省总医院提出RTX+CTX+泼尼松方案：60例患者接受该联合治疗后，1年完全缓解率45%、2年达83%，显著高于RTX单药（Mentor研究1年完全缓解率14%）；且6个月时100%患者aPLA2R转阴，2年内无复发[6]。但需注意感染风险：荷兰研究显示，该方案严重不良事件发生率15%（多为肺炎、肺栓塞），需严格权衡疗效与安全性[7]。

四、未来展望

随着对MN发病机制的深入研究以及新型免疫治疗药物的不断涌现，MN的治疗策略正在发生显著变化。CD20单抗因其低毒性和不断提高的疗效，在MN治疗中的地位将进一步上升。未来，随着BCMA-CD19双靶点CAR-T、新型B细胞耗竭剂等药物的研发，MN“免疫重置”的可行性将进一步提升，有望实现从持续缓解到临床治愈的跨越。临床实践中需持续探索CD20单抗的最佳诱导和维持治疗方案、多靶点联合治疗方案优化等问题，为MN患者提供更安全、高效的治疗选择。

参考文献
1. DC Cattran et al.Am J Kidney Dis. 1999.
2. Remuzzi et al. JASN. 2015; 26: 2545
3. Kidney Int Rep. 2025 Apr 9;10(6):1907 
4. Fernando C, et al.Membranous Nephropathy Treatment Standard, NDT,2024.
5. Kidney Int Rep. 2024.
6. Zonozi ,et al. AJKD. 2021; l78(6): 793.
7. VD Logt et al.KI Reports. 2024; 9: 3439-3445.