编者按

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以系统性小血管炎症为特征的疾病，其中肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）是最常见的亚型。肾脏是AAV最常受累的器官之一，肾脏受累的严重程度显著影响患者长期预后。近年来，补体C5a受体抑制剂阿伐可泮（avacopan）的出现为AAV的治疗提供了新方向。近期，ADVOCATE试验事后分析在Kidney International Reports上发表，探讨了阿伐可泮在伴肾脏受累的AAV患者中的疗效与安全性。

ANCA相关性血管炎（AAV）包括GPA和MPA，常伴有肾脏受累，表现为急进性肾小球肾炎，严重者可进展至终末期肾病。传统治疗方案以糖皮质激素（GC）联合免疫抑制剂为主，但长期使用GC带来显著毒性反应，包括感染、代谢紊乱及器官损伤，影响患者的生活质量和生存率。

阿伐可泮是一种口服小分子C5a受体拮抗剂，通过阻断C5a与中性粒细胞上C5a受体的结合，抑制中性粒细胞趋化和活化，从而减轻血管炎症反应。Ⅲ期ADVOCATE试验已证实，阿伐可泮在诱导和维持AAV缓解方面不劣于甚至优于传统泼尼松递减方案。本研究旨在针对ADVOCATE试验中基线伴肾脏受累的亚组患者进行深入分析。

一、研究方法

研究设计与人群

本研究为ADVOCATE试验（NCT02994927）的事后分析，纳入268例基线伴肾脏受累的AAV患者（占全人群81.2%），其中134例接受阿伐可泮治疗，134例接受泼尼松递减治疗。所有患者同时接受标准免疫抑制治疗（利妥昔单抗或环磷酰胺诱导后转为硫唑嘌呤或霉酚酸酯维持）。

肾脏受累的定义依据伯明翰血管炎活动性评分（BVAS v3）中肾脏相关条目，包括血尿、蛋白尿、高血压、血肌酐升高或肾小球滤过率下降等。

疗效终点

主要结局指标包括：

第26周缓解率（BVAS=0且连续4周未因AAV使用GC）；

第52周持续缓解率（第26周缓解且至第52周未复发）；

复发率（包括总体复发和肾脏特异性复发）；

估算肾小球滤过率（eGFR）变化；

尿蛋白/肌酐比（UACR）和血尿变化；

GC使用情况及GC毒性指数（GTI）；

健康相关生活质量（HRQoL）评分（SF-36）。

统计学方法

采用改良意向治疗（mITT）人群进行分析。分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均值±标准差表示。使用Cox比例风险模型评估复发风险，混合效应模型重复测量（MMRM）分析eGFR、UACR等连续变量变化。

二、结果

1. 患者基线特征

两组患者在年龄、性别、血管炎类型、ANCA类型、基线eGFR、UACR、血尿程度等方面均无显著差异。平均年龄61.5岁，男性占59.7%，MPO-ANCA阳性者较多（62.7%），多数为新诊断患者（73.9%），利妥昔单抗诱导治疗占60.8%。

2.缓解与复发

第26周缓解率：阿伐可泮组73.9%，泼尼松组70.9%（差异3.0%，95%CI：-7.7%~13.7%）（表1），二组接近；第52周持续缓解率：阿伐可泮组67.9%，泼尼松组56.7%（差异11.2%，95%CI：-0.3%~22.7%）（表1）；缓解后复发率：阿伐可泮组9.4%，泼尼松组20.9%（HR = 0.43，95%CI：0.22~0.85）；肾脏复发率：阿伐可泮组7.1%，泼尼松组12.5%（HR = 0.54，95%CI：0.24~1.23）。

表1. 基线时肾脏受累患者的缓解率、持续缓解率、复发率以及eGFR从基线到第52周的变化率（引自发表原文）

3.肾功能变化

eGFR从基线至第52周的变化：两组eGFR均有改善，阿伐可泮组平均增加7.3 ml/（min·1.73m²），泼尼松组增加4.1 ml/（min·1.73m²）[组间差异3.2 ml/（min·1.73m²）]（表1）；

按基线eGFR分层分析显示，在eGFR 45~59、30~44、15~29 ml/（min·1.73m²）亚组中，阿伐可泮组eGFR改善更显著（表1）；

eGFR类别转换分析显示，阿伐可泮组43.7%的患者eGFR提升≥1个分级，高于泼尼松组的34.7%。

4.蛋白尿与血尿变化

基线UACR>300 mg/g的患者中，阿伐可泮组在第4周即出现显著UACR下降（-44% vs. -5%），至第26周两组差异缩小（图1）；血尿改善方面，阿伐可泮组患者更早实现尿红细胞计数<10/HPF或<3/HPF。

图1. 在肾脏受累且基线时UACR>300 mg/g肌酐的患者中，阿伐可泮组组的UACR改善速度比泼尼松逐渐减量组更快（引自发表原文）

5.GC使用与毒性

阿伐可泮组GC总暴露量显著低于泼尼松组（0~26周：1276 mg vs. 3319 mg泼尼松当量）；GTI累积恶化评分和总体改善评分均显示阿伐可泮组GC相关毒性更低。

6.生活质量与安全性

SF-36评分显示两组均改善，但阿伐可泮组在生理和心理健康组分方面改善更优；严重不良事件（SAE）发生率两组相当（阿伐可泮组45.5% vs. 泼尼松组48.5%），但阿伐可泮组SAE事件数更少；严重感染发生率相似（14.9% vs 17.9%）；两组各有3例和2例死亡，均与治疗无关。

三、讨论

本研究证实，在伴肾脏受累的AAV患者中，阿伐可泮治疗方案在诱导和维持缓解方面与泼尼松递减方案相当，且在持续缓解、减少复发、改善肾功能、快速降低蛋白尿和血尿等方面表现更优。此外，阿伐可泮显著减少GC暴露量和相关毒性，从而改善患者的长期预后和生活质量。

值得注意的是，阿伐可泮组在治疗早期即显著降低蛋白尿和血尿，提示其通过抑制C5a介导的炎症反应，迅速改善肾小球病理状态。此外，研究发现第26周仍存在显著血尿（≥10 RBCs/HPF）的患者后续肾脏复发风险更高，提示血尿可作为预测复发的生物标志物。

需注意的是，本研究存在局限：为事后分析，样本量有限，尤其在按eGFR分层后某些亚组人数较少。未纳入eGFR<15 ml/（min·1.73m²）或需机械通气肺泡出血患者。缺乏长期随访数据及合并用药（如ACEI/ARB、SGLT2i）信息。此外，ADVOCATE试验中利妥昔单抗维持治疗方案与当前指南推荐不一致，可能影响结果外推。

总结

在伴肾脏受累的AAV患者中，与泼尼松减量方案相比，阿伐可泮联合标准免疫抑制治疗可有效诱导并维持疾病缓解，改善肾功能，快速缓解蛋白尿和血尿，减少GC相关毒性，安全性良好。该研究为AAV肾脏受累患者的个体化治疗提供了有力证据，并为其提供了一种兼顾疗效与安全的新型治疗选择。

来源：Kidney Int Rep. 2025 Jun 2;10(8):2751-2765. doi: 10.1016/j.ekir.2025.05.041. eCollection 2025 Aug.