摘要：高血压既是CKD最常见的并发症，也是其进展至终末期肾病和心血管事件的首要危险因素。全球逾8.5亿人罹患CKD，其中90%合并高血压，而血压达标率仍低于20%。持续升高的收缩压不仅加速肾功能衰退，也显著增加心血管死亡风险。醛固酮作为关键病理介质，通过促钠潴留、炎症及纤维化推动疾病进展。高选择性醛固酮合成酶抑制剂baxdrostat作为一种新型的干预手段，在前期难治性高血压中已显降压优势，然而其在CKD人群的安全性与靶器官保护价值尚待验证。FigHTN研究应运而生，为CKD合并未控制高血压的治疗开辟新路径。

一、研究背景

高血压既是CKD最常见的并发症，也是其进展至终末期肾病和心血管事件的首要危险因素。全球逾8.5亿人罹患CKD，其中90%合并高血压，而血压达标率仍低于20%。醛固酮通过促进远曲小管钠重吸收、钾排泄及肾脏炎症纤维化，直接推动血压升高和肾功能恶化。传统盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如螺内酯、依普利酮虽可阻断醛固酮信号，但存在高钾血症、男性乳腺发育等副作用，且长期应用可因“逃逸现象”致血浆醛固酮反跳。

Baxdrostat（CIN-107）是一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASI），对CYP11B2的抑制强度为CYP11B1的100倍，理论上可在不影响皮质醇合成的前提下持续降低醛固酮。前期BrigHTN 2期试验显示，baxdrostat对难治性高血压具显著降压作用，但CKD人群的安全有效性尚待验证。为此，研究者设计了FigHTN试验，旨在评估baxdrostat在合并CKD且血压未控制患者中的疗效、安全性及蛋白尿改善潜力。

二、研究设计

FigHTN是一项美国78家中心参与的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、剂量探索2期临床试验（NCT05432167）。受试者年龄≥18岁，估算肾小球滤过率（eGFR）25~75 ml·min-1·1.73 m-2，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥100 mg/g，坐位诊室收缩压（SBP）140~180 mmHg（非糖尿病）或130~180 mmHg（合并2型糖尿病），且已稳定使用最大耐受剂量ACEI或ARB≥4周。排除1型糖尿病、糖化血红蛋白>10.5%、合用MRA或保钾利尿剂者。

经过5周筛查（含2周导入期）后，195例受试者按1:1:1随机分入低剂量组（LD，0.5 mg/日，第3周可上调至1 mg）、高剂量组（HD，2 mg/日，可上调至4 mg）或安慰剂组，治疗26周，随访2周。随机分层因素包括基线SGLT2抑制剂使用、SBP≤155或>155 mmHg、eGFR≤45或>45 ml·min-1·1.73 m-2。

主要终点为第26周坐位诊室SBP较基线的变化（baxdrostat合并组 vs. 安慰剂）；次要终点为LD、HD组分别与安慰剂的SBP差异；探索终点包括SBP<130 mmHg达标率、舒张压（DBP）、UACR、eGFR变化；安全性终点为治疗期不良事件（TEAE）、高钾血症、低血压、肾功能急性波动等。

三、基线特征

195例受试者平均年龄66±11岁，女性32%，白人58%，80%合并2型糖尿病，平均SBP 151.2±13.1 mmHg，平均eGFR 44±14 ml·min-1·1.73 m-2，中位UACR 714 mg/g，76%呈大量白蛋白尿。三组背景治疗相似：ACEI/ARB使用率100%，SGLT2抑制剂33%，利尿剂44%，平均使用2.8种降压药。

四、研究结果

1、主要终点：第26周baxdrostat合并组SBP下降15.2 mmHg，安慰剂组下降7.2 mmHg，安慰剂校正后LS均差为-8.1 mmHg（95%CI：-13.4~-2.8，P=0.003，图1）。

图1. SBP较基线的变化

2、次要终点：LD组与安慰剂组的LS均差为-9.0 mmHg（P=0.004），HD组与安慰剂组的LS均差为-7.2 mmHg（-13.2~-1.2，P=0.02，图1）。

3、血压达标：SBP<130 mmHg的比例在baxdrostat合并组为36%，安慰剂组17%；LD组42%，HD组31%。此外，baxdrostat合并组舒张压较安慰剂多降4.8 mmHg。

4、蛋白尿：第26周，baxdrostat合并组UACR几何均值下降55.2%，安慰剂组下降6.1%，校正后净下降约50%；LD组下降52%，HD组下降58%（图2）。

图2. UACR较基线的变化

5、肾功能：第26周，与安慰剂组相比，baxdrostat合并组、LD组、HD组eGFR较基线下降分别为2.3 、1.8、2.8 ml·min-1·1.73 m-2。15%接受Baxdrostat治疗的受试者在两次随访间的估算肾小球滤过率（eGFR）下降幅度超过 30%（低剂量组10人，占比 15%；高剂量组9人，占比14%），而接受安慰剂治疗的受试者中，这一比例为 11 人（占比17%）。在两次随访间eGFR下降幅度超过50%的情况中，随机分配至安慰剂组的受试者有1人，而随机分配至Baxdrostat组的受试者无此情况。

6、药效学：血清醛固酮浓度下降，肾素活性代偿性升高，符合ASI作用机制。

7、安全性

Baxdrostat合并组78%、安慰剂55%出现TEAE；严重TEAE分别为9%与3%。高钾血症是最常见的并发症，baxdrostat合并组为41%（LD 32%，HD 51%）vs. 安慰剂5%；3例（LD 2，HD 1）出现高钾相关严重不良事件，9例（7%）因此停药。第二常见的不良事件是血肌酐升高，baxdrostat合并组20% vs 安慰剂8%，均为非严重。

研究中期收紧了血钾>5.5 mmol/L时的剂量下调规则，高钾事件多发生于修订前入组人群。

四、讨论与意义

FigHTN首次证实，在已接受标准RAS阻断的CKD合并未控制高血压患者中，baxdrostat 0.5~4 mg/日可额外降低SBP约7~9 mmHg，同时使蛋白尿下降50%以上，且降压与降蛋白尿效应在4周内显现并持续26周。该幅度优于既往强化降压（SBP目标<120 mmHg）带来的16% UACR减少，提示baxdrostat可能通过减少醛固酮介导的肾小球高滤过、炎症及纤维化，产生独立于血压的肾脏保护作用。尽管高钾血症发生率升高，但多数为轻中度、可逆，且与剂量相关；无死亡或肾上腺功能不全病例。结合SGLT2抑制剂可降低ASI/MRA相关高钾风险的循证证据，未来联合方案值得进一步探索。

五、展望

基于FigHTN的积极结果，两项全球Ⅲ期研究（NCT06742723；NCT06268873）已启动，将评估baxdrostat联合达格列净对CKD进展及心肾硬终点的影响；另一项Prevent-HF研究（NCT06677060）则聚焦心衰住院与心血管死亡。若Ⅲ期结果重复Ⅱ期疗效并证实长期安全，baxdrostat有望成为继SGLT2抑制剂、非甾体MRA之后，CKD合并高血压及蛋白尿治疗的新支柱，实现“血压-蛋白尿-心肾事件”三重获益。

Dwyer JP, et al. JASN 00: 1–13, 2025. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.0000000849