编者按

在2025年美国肾脏病学会年会（ASN 2025）上，美国斯斯坦福大学医学中心的Richard A. Lafayette报告了泽布替尼（zanubrutinib）治疗抗磷脂酶A2受体（PLA2R）相关性原发性膜性肾病研究的疗效与安全性结果。该研究第一阶段（Part 1）的初步结果结果显示，泽布替尼在抗PLA2R抗体相关原发性膜性肾病患者中具有良好的耐受性，且在降低蛋白尿、改善免疫学指标及促进临床缓解方面的表现令人鼓舞（摘要号：SA-OR051）。

原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy，PMN）是成人肾病综合征最常见的病理类型之一，其核心发病机制与B细胞介导的自身免疫反应密切相关，尤其是抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的产生。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）在B细胞活化、分化及抗体生成过程中发挥关键调控作用，因此被认为是PMN潜在的重要治疗靶点。泽布替尼是一种高选择性BTK抑制剂，已在多种B细胞相关疾病中显示出良好的疗效和安全性。本研究旨在评估泽布替尼在抗PLA2R抗体相关PMN患者中的疗效与安全性。

该研究为一项Ⅱ/Ⅲ期、多中心、随机、开放标签临床研究（NCT05707377），采用两阶段设计。研究对象在进入治疗先接受12周导入期观察，筛选出抗PLA2R抗体滴度＞50 RU/ml且尿蛋白肌酐比值（UPCR）＞3.5g/g的患者，给予泽布替尼160 mg、每日两次治疗，持续64周，后续再进入40周的观察期。研究的疗效终点包括抗PLA2R抗体滴度、尿蛋白肌酐比值较基线的变化幅度，以及临床缓解率；同时评估药物的安全性。

研究结果

截至2025年3月7日，共有30例患者接受泽布替尼治疗。患者中位年龄为46.5岁（范围32~74岁），男性占66.7%，90.0%的患者来自亚洲。基线时，平均UPCR为7.8 mg/mg（标准差3.0），血清抗PLA2R抗体中位值为161.0 RU/ml（范围51.4~1219.8），平均血清白蛋白为25.4 g/L（标准差7.2），估算肾小球滤过率（eGFR）中位值为85.2 ml/（min·1.73 m²）（范围39.8~123.0）。患者接受泽布替尼治疗的中位暴露时间为57周。

在治疗52周时，UPCR较基线平均下降4.9 mg/mg（标准差2.5），总体蛋白尿降幅达70.4%（图1）。

临床缓解方面，5例患者达到完全缓解（UPCR ≤0.3 mg/mg，且eGFR稳定），8例患者达到部分缓解（UPCR >0.3且≤3.5 mg/mg，同时较基线下降≥50%，且eGFR稳定），总体临床缓解率为43.3%。

免疫学反应方面，抗PLA2R抗体滴度下降至<14 RU/ml的免疫学缓解率为56.7%（图2），提示泽布替尼可有效抑制自身抗体产生。

在安全性方面，27例患者（90.0%）出现治疗期间不良事件（TEAEs），最常见的不良事件为上呼吸道感染（30.0%）、皮疹和贫血（均为23.3%）。共有4例患者（13.3%）发生严重不良事件，其中2例被认为与治疗相关。总体而言，不良事件谱与BTK抑制剂的已知安全性特征一致。

图1. 在每一次研究随访时UPCR自基线的平均变化

图2. 在每一次研究随访时血清抗PLA2R抗体自基线的平均变化

研究结论

该Ⅱ/Ⅲ期研究的初步结果显示，泽布替尼在抗PLA2R抗体相关原发性膜性肾病患者中具有良好的耐受性，并在降低蛋白尿、改善免疫学指标及促进临床缓解方面显示出令人鼓舞的疗效。这些结果支持进一步在更大样本量和更长期随访中继续评估泽布替尼在PMN治疗中的临床价值，为B细胞靶向治疗在膜性肾病中的应用提供了新的循证依据。