引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其中狼疮性肾炎（LN）是最严重的并发症之一，传统治疗方法往往效果有限。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为一种革命性的免疫调节方法，在LN治疗中展现出巨大潜力。本文综述了CAR-T细胞疗法在LN治疗中的最新进展、作用机制、临床试验结果以及未来发展方向。

一、背景

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是B细胞功能障碍导致自身抗体产生，在疾病发生发展中发挥关键作用。LN作为SLE最常见且最严重的并发症之一，发生于50%~78%的SLE患者，是导致患者死亡和残疾的主要原因之一。

传统治疗局限性：传统治疗方法包括抗疟药、糖皮质激素和传统免疫抑制剂，虽然能够有效抑制炎症过程，但无法解决潜在的免疫功能紊乱，许多患者仍会出现难治性疾病或长期免疫抑制相关的不良反应。

二、CAR-T细胞疗法的作用机制

CAR-T细胞疗法是一种基因工程治疗方法，通过采集患者自身T细胞，在体外进行基因修饰使其表达嵌合抗原受体（CAR），扩增后重新输回患者体内。在SLE和LN患者中，CAR-T细胞疗法主要通过靶向CD19+B细胞实现深度清除，从而重置免疫系统。

与传统单克隆抗体治疗相比，CAR-T细胞疗法具有独特优势。CAR-T细胞能够穿透并持续存在于组织中，有效清除靶细胞，而单克隆抗体只能实现不完全的B细胞清除。此外，CAR-T细胞能够诱导更持久的免疫调节，可能实现长期缓解。

三、临床研究进展

早期临床试验结果

近年来，多项临床研究证实了CAR-T细胞疗法在LN治疗中的安全性和有效性。在一项针对难治性SLE患者的研究中，8例18~38岁的患者接受了CD19靶向CAR-T细胞治疗后，所有患者均实现了深度B细胞重置，自身抗体被清除，并获得了持久缓解，随访6~29个月LN得到显著改善。

儿童患者的应用

CAR-T细胞疗法在儿童患者中也显示出良好效果。一例15岁女性SLE患者，基线SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分为23，在接受CD19靶向CAR-T细胞治疗后获得缓解，肾功能得到改善。另一项研究中，两例12岁难治性SLE患儿接受CD19 CAR-T细胞治疗后，均获得症状缓解、蛋白尿减少和SLEDAI-2K评分下降。一名青少年患者在出现终末期肾病需要血液透析的情况下，通过适当调整淋巴细胞清除剂量，安全地接受了CAR-T细胞治疗，并成功摆脱了血液透析和长期药物依赖。

BCMA靶向CAR-T细胞疗法

除了CD19靶向疗法，BCMA（B细胞成熟抗原）靶向CAR-T细胞疗法也显示出良好前景。一项开放标签、单臂临床试验评估了抗BCMA CAR-T细胞治疗难治性LN的安全性和有效性。研究纳入7例经活检证实的LN患者，中位随访9个月。结果显示，SLEDAI-2K评分从基线时的中位数18分下降至最后一次随访时的0分，7例患者中有5例实现了DORIS完全缓解。重复肾活检和转录组分析显示免疫复合物沉积减少、外周淋巴细胞克隆丰度降低和促炎状态缓解。

四、新型CAR-T细胞疗法的开发

为了解决传统自体CAR-T细胞疗法制备时间长、成本高等问题，多家公司正在开发现成的异基因CAR-T细胞产品。Fate Therapeutics公司的FT819是一种异基因诱导多能干细胞（iPSC）衍生的CAR-T疗法，已获得FDA的再生医学先进疗法（RMAT）认定。

为了降低复发风险，研究人员正在开发双靶点CAR-T细胞疗法。BCMA-CD19复合CAR-T细胞在SLE和淋巴瘤患者中均获得缓解，表明更广泛的抗原靶向可能降低复发风险。这种策略能够同时靶向不同的B细胞亚群，提供更全面的治疗效果。

五、安全性考虑

CAR-T细胞疗法在LN治疗中显示出良好的安全性。在已报道的研究中，大多数患者只出现轻度副作用。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重并发症的发生率较低。

然而，CAR-T细胞疗法仍面临一些挑战，如治疗成本高、可能引发严重感染等。此外，部分患者可能出现B细胞重建不完全或CD19阴性浆细胞持续存在导致的复发。六、未来发展方向

个体化治疗策略

通过评估患者体内不同B细胞水平，个体化选择治疗细胞数量，可以显著降低CAR-T细胞疗法相关的免疫相关副作用。由于SLE患者的致病性B细胞数量远低于B细胞恶性肿瘤患者，自身免疫疾病可能需要更低剂量的CAR-T细胞治疗。

新型细胞疗法

CAR-NK（嵌合抗原受体自然杀伤）细胞疗法作为一种异基因通用产品，不受主要组织相容性复合体相容性限制，降低了自体CAR-T细胞疗法的高成本，并具有相对较低的副作用特征，因此有望成为LN的新型治疗方法。

联合治疗策略

为了解决浆细胞储存库持续存在的问题，研究人员正在探索联合治疗策略，如联合使用蛋白酶体抑制剂等。此外，双重靶向CAR-T细胞（如BCMA-CD19）显示出减少复发风险的前景。

七、结论

CAR-T细胞疗法代表了LN治疗领域的重大突破，为难治性患者提供了新的治疗选择。通过深度清除致病性B细胞并重置免疫系统，CAR-T细胞疗法有望实现持久的无药物缓解，显著改善患者的长期预后和生活质量。

随着现成可用的异基因CAR-T细胞产品、双靶点疗法和个体化治疗策略的不断发展，CAR-T细胞疗法在LN治疗中的应用前景将更加广阔。这一革命性的治疗方法不仅为LN患者带来了新的希望，也为其他自身免疫性疾病的治疗提供了重要的参考和借鉴。