编者按

在第61届欧洲糖尿病协会科学年会（EASD 2025）上，西班牙学者O. Moreno-Perez及其团队展示了一项名为Renal_ENDO2S-RWD的全国性多中心真实世界研究，探讨了口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽片对2型糖尿病（T2DM）患者肾脏结局的影响[1]，其结果已发表在Clinical Kidney Journal[2]。会议期间，《国际糖尿病》特邀北京医院潘琦教授对该研究进行详细介绍，并对其临床意义作出专业评价。

        

Q《国际糖尿病》Renal_ENDO2S-RWD研究的背景与设计是什么？

潘琦教授：

尽管口服司美格鲁肽在心血管结局试验如SOUL研究中表现出良好的安全性，但其对肾脏结局，特别是尿白蛋白肌酐比值（UACR）的影响，仍缺乏大规模真实世界证据。Renal_ENDO2S-RWD研究[1]旨在填补这一空白，通过一项全国性、多中心、回顾性真实世界研究，评估常规临床实践中口服司美格鲁肽对T2DM患者UACR和估算肾小球滤过率（eGFR）斜率的改变，并进一步探讨肝纤维化风险（通过FIB-4指数评估）是否可作为肾脏获益的预测因子。同时，研究还依据慢性肾脏病（CKD）分期对疗效和安全性进行分层分析。

研究纳入2021~2022年在西班牙国家卫生系统起始口服司美格鲁肽治疗、年龄≥18岁且至少完成一次3个月随访的T2DM患者。共同主要终点为治疗6~12个月后UACR的变化及eGFR斜率。此外，还评估了疗效反应的基线预测因素、药物持续使用率及安全性指标，并按CKD严重程度进行分层分析。最终共纳入819例具有基线及随访肾脏数据的T2DM患者，中位年龄63岁，基线eGFR 88.1 ml/min/1.73m2，UACR 12 mg/g，女性占45.8%[1]。

Q《国际糖尿病》该研究在UACR变化和肾功能保护方面取得了哪些主要结果？

潘琦教授：

整个队列中，口服司美格鲁肽治疗6个月和12个月后，UACR分别降低30.3%和40.0%；在基线UACR≥30 mg/g的患者中，降幅进一步增大，分别达到40.2%和50.7%；而在基线UACR≥300 mg/g的患者中，UACR也显著下降，降幅分别达40.6%和49.9%，表明该药在降低蛋白尿方面具有显著疗效。根据FIB-4评估为低纤维化风险的患者中，不论基线特征如何，实现UACR下降>30%的校正后比值比（OR）为5.5（95%CI：1.6~18.7）。

无论蛋白尿严重程度或根据KDIGO标准划分的CKD分期如何，随访期间的eGFR均未出现显著或具有临床意义的变化。治疗6个月和12个月时的中位eGFR分别为88.1 ml/min/1.73m2（IQR 68~90）和87 ml/min/1.73m2（IQR 66~90），组间差异均无统计学意义（P=0.5），提示基线肾功能并不影响治疗效果。

此外，口服司美格鲁肽在改善代谢指标、减轻体重、治疗安全性及持续性方面表现一致，不因CKD严重程度不同而存在组间差异。

综上所述，在真实世界临床实践中，口服司美格鲁肽能够有效降低T2DM患者的蛋白尿水平，且不引起eGFR斜率改变，其疗效、安全性和耐受性均不受CKD严重程度的影响。

Q《国际糖尿病》研究中发现基线肝纤维化风险较低者更有可能实现UACR显著降低，如何理解这一关联？

潘琦教授：

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与肾脏疾病之间的关联可能涉及多种机制的相互作用，包括代谢与血流动力学改变、脂质肾毒性以及遗传易感性等。肝纤维化风险或可作为一种生物标志物，用于识别那些全身代谢风险较高、更易出现肾脏氧化应激和免疫炎症反应的个体。本研究提示，针对上述病理生理机制的干预应尽早实施；若延迟至肝纤维化进展至严重阶段，肾脏往往也已进入类似的纤维化状态，从而错过最佳治疗时机。

近期ESSENCE研究[3]针对非肝硬化性代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者的结果显示，每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽可带来MASH的组织学缓解和肝纤维化改善，但该研究未报告肾脏相关结局。未来仍需进一步开展专门研究，尤其是在真实世界环境中，评估基线肝纤维化风险及肝-肾对话机制在GLP-1RA类药物肾脏保护作用中的具体影响。

Q《国际糖尿病》您认为口服司美格鲁肽在T2DM患者肾脏保护中可能发挥怎样的作用？这些发现对临床实践和未来研究有何启示？

潘琦教授：

皮下注射司美格鲁肽对UACR的降低作用已在合并CKD或肥胖相关慢性疾病（伴或不伴T2DM）的患者中获得证实。FLOW研究[4]显示，治疗104周后司美格鲁肽组UACR较安慰剂组降低32%；SMART研究[5]也报告在24周时降幅达52.1%。尽管Renal_ENDO2S-RWD研究与上述试验在基线特征上存在差异而无法直接比较，但UACR持续降低超过30%一直被视作肾脏和心血管结局改善的有效替代指标，且与临床获益密切相关[6]。虽然PIONEER 5研究[7]提示口服司美格鲁肽可能具有降低UACR的趋势，但Renal_ENDO2S-RWD研究首次以主要终点方式，在真实临床实践中证实了口服司美格鲁肽对UACR的显著获益。

概言之，Renal_ENDO2S-RWD是首项大规模、多中心真实世界分析，评估口服司美格鲁肽对T2DM患者肾脏结局的影响。结果显示，该治疗可显著降低蛋白尿水平超40%，且不影响eGFR斜率，这一效益不依赖于背景治疗。这些发现凸显出口服司美格鲁肽治疗对于中高危T2DM患者肾脏结局具有重要临床意义，其可靠的安全性数据也进一步支持在该人群中的应用价值。

结语

这项大规模真实世界研究证实，在常规临床实践中，口服司美格鲁肽能为T2DM患者带来显著的肾脏获益。结果显示，治疗12个月后患者UACR总体降低40%，在已有蛋白尿患者中降幅更是高达50%，且eGFR保持稳定。该获益不受基线肾功能影响，并提示基线肝纤维化风险较低的患者反应可能更佳。研究为口服GLP-1RA的肾脏保护作用提供了强有力的真实世界证据，支持其用于T2DM患者的综合管理。

参考文献

1. O. Moreno-Perez, et al. 961 - Impact of oral semaglutide on renal outcomes in type 2 diabetes: insights from a multicentre real-world cohort: Renal_ENDO2S-RWD substudy. Session F - SO 090. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.

2. Moreno-Pérez O, et al. Clin Kidney J. 2025; 18(8): sfaf227.

3. Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2025; 392(21): 2089-2099.

4. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121.

5. Apperloo EM, et al. Nat Med. 2025; 31(1): 278-285.

6. Levey AS, et al. Am J Kidney Dis. 2020; 75(1): 84-104.

7. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(7): 515-527.