编者按

肥胖合并2型糖尿病所形成的糖胖病（diabesity）是慢性肾脏病进展的重要诱因，临床中糖胖病患者普遍存在血清脂联素水平下降现象，但脂联素在糖胖病肾损伤中的保护机制尚不明确。来自香港大学李嘉诚医学院和香港大学深圳医院的研究团队依托临床标本数据与基因敲除动物模型开展系列研究，证实脂联素可通过调控 ACMSD 相关线粒体重塑通路，发挥肾脏保护作用，为代谢性肾病靶向新药研发提供全新方向，相关成果以壁报形式亮相2026格拉斯哥第63届欧洲肾脏协会（ERA）大会（摘要号：3264）。

肥胖与2 型糖尿病是全球高发的代谢性疾病，也是慢性肾脏病（CKD）首要致病因素。糖胖病关键病理特点：肾脏近端肾小管极易受多重代谢应激损伤；肾小管上皮细胞线粒体丰富、能量需求旺盛。脂肪组织分泌的脂肪因子是全身炎症与代谢稳态的关键调控分子，脂联素（APN）已被证实具备明确抗炎、代谢保护作用。

但目前脂联素调控肾脏线粒体稳态的分子通路尚未阐明，其拮抗糖胖病肾损伤（DOKI）的生理作用仍不明确。香港大学李嘉诚医学院、香港大学深圳医院的研究者开展本研究，旨在探究脂联素是否参与糖胖病肾损伤进程，以及能否通过调控肾小管细胞线粒体重塑发挥肾脏保护作用。

研究方法

本研究采用高脂饮食（HFD）诱导36周小鼠模型+db/db脂联素基因敲除小鼠，验证脂联素缺失是否加重糖胖病肾损伤、诱导线粒体结构重塑。

实验动物分组：

野生型脂联素小鼠（APN-WT）；
脂联素全基因敲除小鼠（APN-KO）；
高脂喂养野生型小鼠（APN-WT+HFD）；
高脂喂养敲除小鼠（APN-KO+HFD）。

另通过db/m与APN杂合子小鼠杂交繁育获得db/db亚型小鼠，分组：①db/dm-APN野生型、②db/dm-APN敲除型、③db/db-APN野生型、④db/db-APN敲除型。

研究主要结果

01、人群临床数据（英国生物样本库 UK Biobank）：脂联素水平与肾功能呈显著正相关

在 eGFR≥60 ml/(min·1.73m²) 人群中，血浆脂联素水平与估算肾小球滤过率呈显著负相关（回归系数β=-446，P=4.84×10-25），人群数据证实脂联素与肾功能密切相关（图1），以此为基础开展动物实验，探究脂联素的因果保护作用。

图1. 脂联素与肾功能的相关性

02、动物代谢与肾功能表型：脂联素基因缺失显著加重糖胖病及肾损伤

代谢表型：持续高脂喂养可诱导小鼠渐进性体重增长、高血糖；喂养至36周终点时，模型小鼠血尿素氮（BUN）稳定升高，证实糖胖病肾损伤造模成功。

肾脏病理：高脂+敲除组（KO-HFD）肾小管损伤严重（图2），可见上皮脱落、管型形成、肾间质扩张、肾小球系膜基质沉积、基底膜增厚；相较于高脂野生对照组（WT-HFD），KO-HFD小鼠血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白显著升高；肾损伤标志物KIM-1在KO-HFD肾脏的mRNA与蛋白水平均明显上调。


图2. 脂联素基因敲除可加重36周高脂饮食诱导糖胖病模型的肾脏损伤

03、线粒体超微结构（透射电镜TEM）

电镜证实KO小鼠肾小管上皮结构破坏、细胞核形态异常；各组小鼠体重增幅无明显差异，但KO组空腹血糖更高、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后期糖耐量受损更显著；KO-HFD小鼠血脂紊乱加重，血清总胆固醇、甘油三酯升高（图3）。


图3. 脂联素基因敲除加剧高脂饮食诱发的机体代谢紊乱

04、机制层面：脂联素依托ACMSD通路调控线粒体重塑

进行肾脏转录组测序，WT-HFD与KO-HFD肾脏共筛选出21个差异表达基因；通路富集分析提示差异基因高度富集于线粒体功能异常相关通路，与电镜下线粒体嵴断裂、基质肿胀等线粒体破损形态学结果完全吻合（图4）。


图4. 脂联素基因敲除可加重36周高脂饮食诱导糖胖病模型的线粒体功能障碍

研究结论

脂联素基因敲除会加剧高脂诱导的糖代谢紊乱与肾脏损伤。

生理状态下内源性脂联素对糖胖病肾损伤具备明确保护效果，该保护作用主要由ACMSD-线粒体重塑通路介导。

深入解析脂联素通过抑制ACMSD调控线粒体重编程的分子机制，不仅能够阐明代谢性肾病全新发病机制，还可为该类肾病的靶向精准干预提供研发突破口。