编者按

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是高发遗传性肾病，遗传率50%，病程持续进展可致肾肿大、难治性高血压，最终进展至终末期肾病，是透析的重要原发病种。长期以来，囊肿始发的靶细胞、关键致病通路始终是领域未解难题。在第63届ERA欧洲肾脏病年会（ERA 2026）上，中国台湾长庚纪念医院团队的研究获评大会“十佳摘要（Top 10 Abstracts）”，研究人员应用单核RNA测序技术从单细胞维度明确囊肿起源细胞，为多囊肾精准靶向药物研发提供里程碑式的细胞学依据（摘要号：2600）。

01、临床困局：多囊肾致病源头悬而未决


ADPKD作为遗传性慢性病，患者双侧肾脏逐年被囊肿侵占，肾功能进行性损毁，但肾脏肾小管分段繁杂，既往病理与动物实验始终无法明确：囊肿最早从哪段肾小管始发、何种分子机制诱导上皮细胞异常增殖成囊，机制瓶颈极大制约新药研发与临床干预。

02、研究设计：单细胞测序绘制多囊肾全细胞全景图谱

为破解上述难题，研究团队采用基因编辑多囊肾小鼠模型开展对照试验：选取诱导ADPKD的Pax8-rtTA；TetO-Cre基因工程雄鼠作为疾病组、同龄野生雄鼠作为健康对照组，分离肾脏全部细胞核，利用单核RNA测序技术进行全转录组测序。

样本处理：专用裂解液提取肾脏细胞核，单细胞平台构建测序文库；

数据分析：通过Cell Ranger、Seurat生信工具完成细胞分群、差异基因筛选与通路富集；

验证试验：免疫荧光染色在组织原位验证关键标志物表达。

03、重磅结果：锁定DCT1细胞为囊肿始发关键细胞

细胞分群结果：研究累计完成176 555个肾脏细胞核测序，精准区分近/远端肾小管细胞、足细胞、系膜细胞、内皮、成纤维细胞、各类免疫细胞等全肾脏细胞亚群（图1A-C），UMAP聚类显示多囊肾与健康肾脏细胞分群差异显著，测序数据质量优异。

源头细胞锁定：相较于正常肾脏，多囊肾病肾脏增殖型细胞数量大幅上升；远端肾小管DCT1细胞在患病组与对照组中聚类完全分离，从细胞学层面实锤：ADPKD早期囊肿优先起源于远端肾单位DCT1节段。

致病分子通路阐明：差异基因分析显示，多囊肾DCT1细胞中Mki67、Top2a、Ccnd1等增殖相关基因显著上调，伴随Ncam1升高提示上皮细胞发生去分化；Smad4上调关联TGF-β信号通路活化，Gpc3、Stox2高表达进一步放大生长因子信号，多重信号共同驱动DCT1细胞转录重编程、失控增殖，最终形成囊肿。

组织学佐证：免疫荧光结果（图1D）显示，囊肿内衬上皮特异性表达DCT1标志物SLC12A3，且与增殖标志物Ki67共定位，直观证实囊肿内DCT1细胞持续活跃增殖。


图1. 对14周龄多囊肾病（PKD）模型小鼠与对照小鼠肾脏共计176 555个细胞核开展单核RNA测序分析：(A) UMAP 聚类分群与细胞注释结果图；(B) 经典标志物基因表达点阵图；(C) 饼图：各肾脏细胞亚群的细胞占比；(D) 远端曲小管来源的增殖型囊肿上皮免疫荧光染色图。

04、临床价值：开辟多囊肾靶向治疗新方向

研究最终结论：发生增殖与转录重编程的DCT1远端肾小管上皮细胞，是ADPKD早期囊肿扩张的核心驱动细胞；远端肾小管专属调控通路，是限制囊肿生长、延缓肾病进展的潜在治疗靶点。

目前多囊肾临床可选药物有限，该项研究从细胞源头阐明发病机制，一方面可助力未来开发靶向DCT1细胞的特异性小分子药物，精准抑制囊肿增殖；另一方面也为临床分型、高危患者早期干预提供全新生物标志物思路。