引言

慢性肾脏病（CKD）已成为全球重大公共卫生负担，根据2020年公布的数据，全球患病率达9%，影响近七百万患者，且发病率和死亡率近年来持续上升。减少蛋白尿、延缓肾功能恶化是CKD治疗的核心目标。内皮素受体拮抗剂（ERAs）作为一类潜在的新型治疗药物，可通过阻断内皮素-1（ET-1）与受体结合发挥作用，但既往研究及临床实践认为其存在液体潴留等潜在安全风险。

近期，首都医科大学附属北京安贞医院肾内科主任程虹教授团队的一项荟萃分析在线发布于肾脏病领域顶刊《美国肾脏病学会临床杂志》（CJASN）。该研究结果显示，与对照组相比，ERAs可显著降低终末期肾病（ESKD）发生风险、减少蛋白尿、改善估算肾小球滤过率（eGFR）下降斜率并降低血压；虽会增加B型脑钠肽（BNP）水平、体重及低血压风险，但未增加水肿、液体潴留和心力衰竭的发生率。本刊特邀程教授对该研究进行了详细解读。

引言

尽管肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASis）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）等药物已在临床广泛应用并证实对CKD患者有效，但仍有部分患者蛋白尿控制不佳、肾功能持续恶化，亟需新型治疗手段。

内皮素受体拮抗剂（ERAs）是一类通过阻断ET-1与内皮素受体结合发挥作用的药物，根据受体选择性，可分为非选择性ERAs、ETAR选择性ERAs和双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARAs）。多项临床研究已探索ERAs在CKD中的应用，包括阿曲生坦、阿伏生坦、SC0062、司帕生坦等药物，涉及局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、IgA肾病（IgAN）、糖尿病肾病等多种CKD亚型。然而，ERAs的安全性备受关注。因此，本研究通过系统评价和荟萃分析，全面量化ERAs在CKD患者中的疗效与安全性，为临床决策提供循证医学支持。

研究方法

该荟萃分析从Cochrane Library、Ovid Medline和Ovid Embase数据库中检索英文发表的随机对照试验（RCT）。纳入标准：（1）研究对象为CKD患者，定义为eGFR 20~90 ml/min/1.73m²，且存在蛋白尿（尿蛋白肌酐比值[UPCR]≥750 mg/g或24小时尿蛋白排泄≥1.0 g/d）或白蛋白尿（尿白蛋白肌酐比值[UACR] 100~5000 mg/g）；（2）干预组采用口服ERAs单药治疗或联合SGLT2is治疗；（3）报告至少一项关键结局指标，包括UPCR、UACR、eGFR、eGFR斜率、血肌酐翻倍、血压或不良事件（水肿、液体潴留、心力衰竭、低血压等）；（4）为双盲RCT且提供英文全文。排除存在中重度外周或面部水肿，或合并严重肝、肺、脑血管、心血管等系统并发症的患者。

主要结局指标包括ESKD发生率、UPCR和UACR较基线的百分比变化、完全和部分蛋白尿缓解率、eGFR较基线的变化、总eGFR斜率和慢性eGFR斜率。次要结局指标包括收缩压和舒张压变化、BNP和体重变化，以及水肿、液体潴留、心力衰竭、低血压的发生率。完全蛋白尿缓解定义为UPCR<0.3 g/g（DUPLEX试验）或尿蛋白排泄<0.3 g/d（PROTECT试验）；部分蛋白尿缓解定义为UPCR<1.5 g/g且较基线下降>40%（DUPLEX试验）或尿蛋白排泄<1.0 g/d（PROTECT试验）。

研究结果

该荟萃分析最终纳入14项RCTs，包括2项CKD研究、2项FSGS研究、3项IgAN研究、6项糖尿病合并CKD研究和1项系统性硬化症相关CKD研究。共纳入6412例患者，干预组包括阿曲生坦（1719例）、阿伏生坦（1130例）、SC0062（97例）、西他生坦（27例）、司帕生坦（459例）、齐泊腾坦（6例）和齐泊腾坦联合达格列净（270例）。多数研究中患者基线时接受稳定剂量的RASis治疗。

（一）对肾脏结局的影响

ESKD发生率：4项RCTs的合并分析显示，与对照组相比，ERAs显著降低CKD患者ESKD发生风险（RR=0.76，95%CI：0.61~0.96，图1），证据质量为高。亚组分析显示，不同对照组、ERAs类型、随访时间和基线eGFR水平亚组中，ERAs的获益无统计学差异。


图1. ERAs和对照组对ESKD的影响

蛋白尿：5项RCTs的合并分析显示，ERAs显著降低UPCR（SMD=-0.56，95%CI：-0.78~-0.35，图2A），证据质量为高。亚组分析显示，不同ERAs类型、随访时间、CKD类型、基线eGFR和UPCR水平亚组均观察到显著获益。

7项RCTs的合并分析显示，ERAs显著降低UACR（SMD=-0.64，95%CI：-0.75~-0.53，图2B），证据质量为高。亚组分析显示，基线eGFR 30-44 ml/min/1.73m²、45-59 ml/min/1.73m²、UACR 500-1000 mg/g、>1000 mg/g亚组获益显著，而60-89 ml/min/1.73m²、<500 mg/g亚组仅显示下降趋势。

2项RCTs的合并分析显示，ERAs显著提高完全蛋白尿缓解率（RR=2.61，95%CI：1.84-3.71）和部分蛋白尿缓解率（RR=1.51，95%CI：1.32-1.73，图2C和D），证据质量均为高。亚组分析显示，随访时间≥1年亚组部分缓解率显著提高（RR=1.49，95%CI：1.30-1.72），而<1年亚组仅显示上升趋势。

图2. ERAs对蛋白尿的影响（A：UPCR，B：UACR，C：完全缓解，D：部分缓解）

肾功能：8项RCTs的合并分析显示，ERAs与对照组在eGFR较基线变化方面无统计学差异（SMD=0.04，95%CI：-0.11~0.18），证据质量为低。亚组分析显示，非选择性ERAs显著降低eGFR，而ETAR选择性ERAs和DEARAs无显著影响；随访时间≥1年和IgAN亚组ERAs显著延缓eGFR下降。

2项RCTs的合并分析显示，ERAs显著改善慢性eGFR斜率（SMD=0.15，95%CI：0.01~0.30，图3），证据质量为高；而总eGFR斜率无显著改善（SMD=0.11，95%CI：-0.05~0.27 ），证据质量为高。


图3. ERAs对慢性斜率的影响

（二）对血压的影响

10项RCTs的合并分析显示，ERAs显著降低收缩压（SMD=-0.53，95%CI：-0.76~-0.30，图4A），证据质量为中等。8项RCTs的合并分析显示，ERAs显著降低舒张压（SMD=-0.78，95%CI：-1.18~-0.38，图4B），证据质量为中等。


图4. ERAs对收缩压和舒张压的影响

（三）对BNP和体重的影响

4项RCTs的合并分析显示，ERAs显著升高BNP水平（SMD=0.08，95%CI：0.01~0.16），证据质量为高。亚组分析显示，未联合SGLT2i亚组显著升高（SMD=0.10，95%CI：0.03~0.18），而联合SGLT2i亚组无显著差异。

9项RCTs的合并分析显示，ERAs显著增加体重（SMD=0.15，95%CI：0.01~0.29），证据质量为低。

（四）不良事件

10项RCTs的合并分析显示，ERAs与对照组在水肿发生率方面无统计学差异（RR=1.21，95%CI：0.97-1.51，P=0.10），证据质量为中等。亚组分析显示结果一致。

5项RCTs的合并分析显示，ERAs与对照组在液体潴留发生率方面无统计学差异（RR=1.39，95%CI：0.91-2.11），证据质量为高。亚组分析显示，非选择性ERAs（RR=5.31，95%CI：2.14-13.19）和ETAR选择性ERAs（RR=1.14，95%CI：1.03-1.27）显著增加液体潴留风险，而DEARAs亚组无显著差异。

4项RCTs的合并分析显示，ERAs与对照组在心力衰竭发生率方面无统计学差异（RR=1.70，95%CI：0.99-2.90），证据质量为中等。亚组分析显示，非选择性ERAs显著增加心力衰竭风险（RR=2.76，95%CI：1.42-5.35），而ETAR选择性ERAs亚组无显著差异。

7项RCTs的合并分析显示，ERAs显著增加低血压风险（RR=1.92，95%CI：1.36-2.70），证据质量为高。亚组分析显示，RASi对照组亚组显著增加（RR=2.02，95%CI：1.30-3.16），而安慰剂对照组和安慰剂联合SGLT2i对照组亚组无显著差异。

讨论

本荟萃分析通过整合14项RCTs的6412例患者数据，全面评估了ERAs在CKD中的疗效与安全性，结果表明ERAs在减少蛋白尿、延缓肾功能进展和降低血压方面具有显著获益，且未增加水肿、液体潴留和心力衰竭的总体风险，与SGLT2is联合使用可进一步优化安全性。

（一）ERAs的疗效机制与临床获益

蛋白尿减少：ERAs通过阻断ETAR介导的病理生理过程发挥减少蛋白尿的作用。ET-1激活ETAR可导致足细胞细胞骨架破坏、肾小球内皮糖萼丢失，破坏肾小球屏障功能，而ERAs通过抑制这一通路，减少肾小球滤过功能损伤，降低蛋白尿。本研究显示，ERAs可显著降低UPCR和UACR，提高完全和部分蛋白尿缓解率，且在不同CKD亚型、基线肾功能和蛋白尿水平亚组中均观察到获益，提示其适用于广泛CKD人群。

肾功能保护：ERAs可显著降低ESKD发生风险、改善慢性eGFR斜率，尤其在随访时间≥1年的亚组中，eGFR下降延缓更为显著。这一结果与ERAs的长期作用机制一致：ET-1通过ETAR介导的促增殖、促炎症和促纤维化作用加速肾功能恶化，而ERAs通过阻断该通路，长期延缓肾脏病理损伤进展。亚组分析显示，ETAR选择性ERAs的肾功能保护作用优于非选择性ERAs，原因在于ETBR激活可诱导血管舒张、抗增殖和ET-1清除，非选择性ERAs同时阻断ETAR和ETBR，削弱了ETBR的肾脏保护作用。此外，IgAN亚组ERAs的肾功能保护作用更为显著，可能与SC0062（高选择性ETAR拮抗剂）在该亚组中的强效作用有关，提示不同CKD亚型对ERAs的反应可能存在差异，但需更大样本量研究验证。

血压降低：ERAs可显著降低收缩压和舒张压，其降压机制主要为阻断ET-1介导的血管收缩：ET-1通过ETAR作用于血管平滑肌细胞，诱导血管收缩，同时刺激内皮细胞释放血管紧张素Ⅱ等血管收缩剂，ERAs通过抑制上述过程发挥降压作用。

（二）ERAs的安全性与风险控制

既往研究担心ERAs可能增加液体潴留和心力衰竭风险，但本荟萃分析显示，ERAs总体未增加水肿、液体潴留和心力衰竭的发生率。亚组分析揭示了关键风险因素：非选择性ERAs显著增加液体潴留和心力衰竭风险，而ETAR选择性ERAs和DEARAs无显著影响；与SGLT2is联合使用可降低BNP升高风险，提示联合治疗可能抵消ERAs的液体潴留效应。

ERAs显著增加低血压风险，尤其在与RASi联合使用时，可能与两者的协同降压作用有关。临床应用中，对于基线血压偏低或正在使用RASi的患者，需密切监测血压，必要时调整剂量。

本研究证实了ERAs的有效性，但存在一定局限性：比如部分研究未报告确切均值和标准差、部分RCTs样本量较小、60%的研究随访时间不足6个月且多数研究未报告肾脏衰竭等硬结终点等，均可能对结果产生一定影响。

基于研究结果，临床建议如下：（1）对于蛋白尿控制不佳、肾功能持续下降的CKD患者，可考虑使用ERAs，优先选择ETAR选择性拮抗剂；（2）建议ERAs与SGLT2is联合使用，以降低液体潴留相关风险；（3）使用过程中需密切监测血压、BNP水平和体重，尤其在与RASi联合使用时，警惕低血压风险；（4）优化药物剂量，避免高剂量非选择性ERAs的使用。

作者简介


博士研究生导师
首都医科大学附属北京安贞医院肾内科主任


副主任医师，博士
首都医科大学北京安贞医院 肾内科
中国研究型医院学会血液净化专业委员会青年委员
北京中西医结合学会肾脏病专业委员会青年委员
澳大利亚乔治全球健康研究中心访问学者
获北京市医院管理中心“青苗”人才计划及“培育”计划资助


首都医科大学附属北京安贞医院，2024级内科学（肾病方向）专业型硕士，导师：程虹教授

参考文献
Shi YQ, et al. Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Assessing the Efficacy and Safety of Endothelin Receptor Antagonists in Chronic Kidney Disease. CJASN， January 12, 2026. DOI:10.2215/CJN.0000000928.