引言

局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)作为一种罕见且严重的进行性肾脏疾病，长期以来临床治疗选择十分有限。近日，由Dimerix公司开发的创新肾科药物DMX-200（repagermanium）传来喜讯——其全球关键性Ⅲ期临床研究ACTION3已完成全部333例患者入组，中期分析显示出积极的疗效信号，且安全性表现优异，为FSGS患者带来全新治疗希望。

FSGS：50%患者10年内进展至终末期肾病，临床需求亟待满足

局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是一种罕见且严重的肾脏疾病，其主要病理特征为肾小球部分区域出现进行性硬化（瘢痕形成），导致蛋白尿和肾功能逐渐下降，并最终可能进展为终末期肾病。根据慢性肾脏病流行病学模型估算，中国FSGS的理论患病人群规模可能达到约50~100万人[1,2]。

FSGS的病因、自然病程及治疗反应具有高度异质性，源于多种特发性、遗传性及外源性因素导致的足细胞损伤。该疾病与显著的发病率和死亡率相关，占成人肾衰竭的3%，儿童肾衰竭的10%~15%。通常情况下，50%的患者在确诊后10年内需要肾脏替代治疗[3]。

目前FSGS患者常规使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，常联合皮质类固醇和免疫抑制剂治疗。治疗目标是减少蛋白尿——这是FSGS患者肾脏存活的最强预测因子之一[4]。然而，现有治疗往往无法实现蛋白尿缓解，且免疫抑制剂伴随显著副作用[5]。因此，临床上迫切需要耐受性良好、能有效减少该人群蛋白尿的治疗方法。

创新机制：CCR2通路抑制，直击FSGS发病核心环节

C-C趋化因子受体2（CCR2）抑制剂是治疗FSGS的有前景药物。与健康对照相比，FSGS患者肾小球中CCR2及其配体趋化因子(C-C基序)配体2的表达显著增加，可能通过增加巨噬细胞募集导致肾小球和间质瘢痕形成。足细胞上CCR2的激活会导致细胞运动性增加、肌动蛋白细胞骨架重排以及白蛋白通透性增加。临床前研究表明，CCR2的药理学抑制或CCR2基因敲除均可减少蛋白尿并减轻肾小球损伤。此外，CCR2和血管紧张素2受体1型均在足细胞和其他肾脏细胞上表达，可能形成增强受体信号传导的功能复合物。

DMX-200是一种CCR2通路抑制剂，可在体外减少单核细胞趋化性，并在肾病动物模型中改善炎症和纤维化标志物。在进行性肾损伤的肾大部切除模型中，ARB和DMX-200的联合使用可协同阻断蛋白尿和肾脏巨噬细胞浸润，同时保护足细胞。

临床证据坚实：从Ⅱ期概念验证到Ⅲ期关键确证

在Ⅱ期概念验证研究ACTION2中，采用随机交叉试验设计评估了DMX-200联合ARB治疗FSGS的安全性和有效性。结果显示，DMX-200与ARB的联合在整个临床开发过程中耐受性良好[6]。

基于临床前研究及Ⅱ期研究的积极结果，DMX-200顺利推进至全球关键性Ⅲ期临床研究ACTION3。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估DMX-200联合稳定剂量ARB治疗FSGS患者的长期疗效和安全性。具体给药方案是在接受稳定剂量ARB治疗的基础上，受试者按随机分组接受DMX-200（120 mg，每日两次）或安慰剂治疗。目前研究已完成全球333例患者入组，设计包含两次预设中期分析，分别评估蛋白尿改善和肾功能保护（eGFR斜率等关键指标）两大主要终点。

2024年初公布的ACTION3研究首次中期分析已达到主要终点，DMX-200在降低蛋白尿方面显著优于安慰剂。截至2026年6月，独立数据监查委员会已完成8次安全性审查，均未发现任何安全性问题；外部统计学盲态评估确认研究仍保持90%以上的统计效能，有望在研究结束时进一步确证DMX-200对蛋白尿的显著改善作用。

目前，DMX-200已先后获得美国FDA和欧洲EMA授予的孤儿药资格认定，凸显其在FSGS治疗领域的重大临床价值和创新地位。随着ACTION3研究的顺利推进，这款first-in-class的肾科创新药物有望填补FSGS靶向治疗的空白，为全球数十万患者带来新的治疗选择。

参考文献
1.Du X, et al. Disease Burden of IgA Nephropathy in China. ISPOR Europe 2021. (poster/presentation).
2.Yang Y, et al. The Spectrum of Biopsy-Proven Glomerular Disease in China: A Systematic Review. Chin Med J(Engl). 2018; 131(6): 731-735.
3.Gipson DS, et al. Jama Netw Open. 2022; 5: e2228701.
4.Troost JP, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13: 414-421.
5.RosenbergAZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 502-517.
6.Heerspink HJL, et al. Kidney Int Rep. 2025; 10: 4272-4276.