编者按

急进性肾炎（RPGN）是肾脏病学中的危重症，进展迅速，预后差。近年来，随着对免疫病理机制认识的深入，联合免疫靶向治疗策略，包括B细胞清除、补体抑制、内肽酶降解抗体及血浆置换（PE）等，正在改变传统治疗格局。在第十三届肾脏病学新进展西湖论坛上，浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心韩飞教授系统分享了抗肾小球基底膜（GBM）肾炎及ANCA相关性血管炎（AAV）等RPGN的联合免疫靶向治疗探索，以期为临床实践提供参考。

专家简介


韩飞 教授
浙江大学医学院附属第一医院

博士，教授、主任医师，博士生导师
浙江大学第一医院内科规培基地教学主任、肾脏病教研室主任、肾脏病中心副主任
浙江省医疗卫生领军人才
中华医学会肾脏病学分会委员
中国罕见病联盟免疫与代谢肾脏罕见病专业委员会常务委员
中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会常务委员
浙江省医师协会肾脏内科医师分会会长
浙江省医学会肾脏病学分会副主任委员
研究方向：肾脏病的免疫炎症机制与创新治疗
主持国家自然科学基金5项，国家重点研发项目子课题、浙江省重点研发项目、省自然科学基金重点项目等7项。已发表SCI期刊论文100余篇，包括Kidney International，Advanced Science，Hypertension等责任通讯论著。
主参课题获得浙江省科技进步一等奖2项。

01、急进性肾炎的分型与治疗挑战

急进性肾炎是一组以肾小球毛细血管襻严重损伤、大量新月体形成为特征的临床综合征，常在数周至数月内进展至终末期肾病（ESRD）。根据免疫病理表现，RPGN分为三型：Ⅰ型为抗肾小球基底膜（GBM）型RPGN；Ⅱ型为免疫复合物型RPGN；Ⅲ型为寡免疫复合物型RPGN，多数患者血清中抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性。

KDIGO 2021指南[1]建议，对所有抗GBM肾炎患者的一般治疗方案为环磷酰胺+糖皮质激素+血浆置换，但对于已透析、肾活检提示100％新月体形成或50%以上广泛肾小球硬化且没有肺出血的患者建议可不启动免疫强化治疗（图1）。

2018年一项全球多中心回顾性研究[2]（1986~2015年，123例患者）显示，局灶性病变（正常肾小球≥50%）患者预后良好，15例中仅1例进展至ESRD，而50%以上肾小球硬化或100%新月体形成的患者均未摆脱透析。该研究指出，透析依赖、正常肾小球比例低以及间质浸润较大程度与抗GBM肾炎的肾脏预后不良相关。在肾活检提示高新月体比例（85%~100%）、少尿和/或需要开始透析的肾衰竭患者中，肾功能恢复可能性仅约5%。如何在高风险患者中实现快速、强效的免疫调控，成为临床研究的重点。


图1. KDIGO抗GBM病的诊治流程

02、新型免疫靶向联合治疗方案的临床探索

近年来，AAV的诱导缓解治疗进展迅速，CTX、利妥昔单抗（RTX）及补体抑制剂Avacopan已成为一线治疗选择（图2）。


图2. KDIGO指南关于AAV的诊治流程及药物推荐[1]

RTX联合CTX在AAV诱导缓解中的应用

韩飞团队2025年发表的一项研究[3]比较了RTX联合CTX与单用CTX（均联合糖皮质激素）在AAV诱导缓解中的疗效与安全性。结果显示，相对于经典的CTX治疗，RTX联合CTX方案可显著减少糖皮质激素和CTX的累积剂量，降低6个月内感染并发症的发生率，并且在eGFR≥15 ml/（min·1.73m²）的亚组，RTX联合CTX组患者的肾脏预后显著改善。

RTX和CTX在GBM抗体肾炎诱导缓解中的应用

RPGN进展迅速，在免疫抑制的同时需尽快清除致病因子。血浆置换（PE）可快速清除循环自身抗体、免疫复合物等致病因子（图3）。2023年美国血液透析协会（ASFA）临床指南仍支持PE在抗GBM病中的重要地位[4]。

在抗体介导的肾脏疾病中，免疫耐受的丧失使自身反应性抗体的产生成为可能。这些自身抗体可以形成免疫复合物并产生促炎补体片段。这些炎症介质可以促进适应性免疫反应的激活；促炎性CD4 T细胞、细胞毒性T细胞、巨噬细胞和细胞因子均参与组织损伤。临床可从多环节干预：采用环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗（RTX）抑制淋巴细胞异常活化；通过血浆置换、内肽酶清除致病性自身抗体；使用糖皮质激素抑制非补体介导的炎症反应，补体抑制剂阻断补体激活通路，从而阻断肾脏免疫损伤进程（图3）[5]。


图3. 抗体介导的肾脏疾病的干预环节[5]

然而，临床实践中，对于抗GBM肾炎的治疗，常遇到充分使用PE治疗后抗体水平下降后迅速反跳的问题[4]。

韩飞团队探索了RTX联合CTX、糖皮质激素及PE在抗GBM抗体肾炎诱导缓解中的应用[6]。结果发现，RTX联合CTX可显著降低治疗2周时的血清抗GBM抗体水平（75.3%±17.6% vs. 56.3%±18.3%，P=0.018，图4），并改善1年内的终末期肾病发生率（50% vs. 常规治疗81.8%）。


图4. RTX联合CTX在GBM抗体肾炎诱导缓解中的应用

内肽酶Imlifidase（IdeS）治疗抗GBM病

除PE外，内肽酶IdeS可快速、彻底降解体内所有IgG，包括循环和组织中的抗GBM抗体。已有研究报道，20 μg IdeS可在15分钟内完全清除1 ml人血液中IgG。一项Ⅱa期临床试验纳入15例eGFR＜15 ml/（min·1.73m²）的重症抗GBM肾炎患者，采用IdeS联合CTX、激素治疗，6个月时10例患者摆脱透析，实现肾功能恢复[7]，显示出良好的临床应用前景。但因人体普遍存在抗IdeS抗体，IdeS仅可单剂使用，需至少间隔6~12个月重复给药，临床应用存在一定局限性。

补体抑制剂

RPGN患者肾脏局部免疫炎症反应强烈，尽快控制组织炎症对保存健存肾小球至关重要。既往治疗主要依赖糖皮质激素冲击、CTX冲击等，但存在激素不良反应大、CTX累积剂量慢等问题。近年来，补体抑制剂成为新的治疗选择。补体抑制剂作用于下游损伤介质的一部分，其与阻断原发性自身免疫反应的药物联合使用，可能在药物起效之前迅速抑制肾脏损伤，也可能调节引起自身免疫的原发性适应性免疫反应[5]。

Avacopan作为补体受体靶向抑制剂，可替代传统糖皮质激素用于AAV的诱导缓解治疗。一项纳入330例AAV患者的对照研究[8]显示，Avacopan联合CTX/RTX治疗，26周疾病缓解率（72.3%）不劣于传统激素方案（70.1%），且52周时维持缓解率（65.7% vs. 54.9%）、eGFR改善幅度（7.3 vs. 4.1）均显著优于激素方案，可有效规避大剂量激素带来的代谢紊乱、感染等不良反应，为激素不耐受患者提供了新选择。

依库珠单抗为补体通路抑制剂，可阻断局部肾脏补体活化，减轻免疫炎症损伤。关于依库珠单抗用于RPGN的治疗已有个案报道。2015年法国首次报道一例aHUS合并肺出血且肾穿刺证实Goodpasture综合征的患者，经依库珠单抗治疗后获得部分缓解[9]。2021的一项病例报告[10]显示，对于抗GBM病，在现有策略（血浆置换、糖皮质激素、环磷酰胺和利妥昔单抗）的基础上联合依库珠单抗治疗可有效改善肾功能。

韩飞团队报道，6例RPGN患者（抗GBM2例、狼疮性肾炎2例、AAV2例）对标准诱导缓解治疗反应不佳，或存在糖皮质激素、环磷酰胺使用禁忌证，接受依库珠单抗联合治疗后，均获得临床缓解，其中5例患者肾功能显著改善（图5）[11]。近期，韩飞团队在抗GBM抗体肾炎中完成的一项多中心回顾性研究（数据未发表）进一步支持了依库珠单抗联合治疗的疗效与安全性。


图5. 依库珠单抗联合利妥昔单抗治疗RPGN

总之，RPGN进展迅速，需系统评估并实施联合治疗策略。早期快速控制炎症和增殖、清除B细胞及致病抗体(通过RTX、PE、内肽酶等)、辅以补体抑制剂控制局部补体活化，是改善患者预后的关键方向。

参考文献
[1] Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.
[2] Clin J Am Soc Nephrol. 2018 Jan 6;13(1):63-72. 
[3] Wang J, ......., Han F. Kidney Med. 2025 Nov 3;8(1):101169. 
[4] Am J Kidney Dis. 2023 Apr;81(4):475-492.
[5] Nat Rev Nephrol. 2023 Dec;19(12):771-787.
[6] Chen L, ......., Han F. Nephrol Dial Transplant. 2024 Mar 27;39(4):720-723. 
[7] J Am Soc Nephrol. 2022 Apr;33(4):829-838. 
[8] Jayne DRW, et al. NEJM 2021;384:599-609
[9] Nephrol Ther. 2015 Dec;11(7):564-8.
[10] Kidney Int Rep. 2021 Jul 12;6(10):2713-2717.
[11] Nephrol Dial Transplant. 2025 Dec 23;41(1):184-187.