编者按

在第63届欧洲肾脏协会大会（ERA 2026）上，东南大学医学院/东南大学附属中大医院团队表现亮眼，共有超过15项研究入选大会交流，分别在Free Communication、Focussed Oral环节或以e-poster等形式进行学术交流。其中，一项成果被评为ERA大会“十佳摘要”及“青年作者七佳摘要”，五项成果被评为“青年作者优秀摘要”。本文对东南大学医学院/东南大学附属中大医院团队的急性肾损伤领域的部分研究成果予以介绍。

一、细胞外囊泡（EVs）相关研究

CD35-EVs通过调控单核细胞胞内补体体活化，改善脓毒症相关急性肾损伤及多器官损伤



脓毒症相关AKI是危重症患者最常见且预后最差的并发症之一。即便度过急性期，患者仍面临进展为慢性肾脏病乃至死亡的长期风险。目前临床治疗主要集中于抗炎、液体复苏及抗感染等对症手段，尚无针对SA-AKI发病机制的靶向治疗方案获得证实，临床需求亟待满足。

研究团队前期通过单囊泡蛋白质组学研究与临床队列验证发现，足细胞来源的CD35阳性细胞外囊泡（CD35-EVs）水平下降，与脓毒症相关急性肾损伤的早期诊断及不良预后密切相关，具有潜在的生物标志物价值。文献复习亦提示，CD35可通过结合补体片段C3b和C4b的胞外结构域来抑制补体激活，在维持适应性免疫平衡中发挥关键作用。基于上述背景，研究团队提出两个核心科学问题：CD35-EVs在SA-AKI中发挥何种作用？其保护效应是否依赖于对补体系统的调控？

研究团队采用盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症小鼠模型作为主要动物模型，评估CD35-EVs的干预效果。干预手段包括：向CLP模型小鼠注射由足细胞来源、表达CD35蛋白的细胞外囊泡；构建CD35基因敲除模型以验证蛋白依赖性；以及构建C3条件性敲除模型与单核细胞移植模型，以解析胞内补体系统在单核细胞炎症激活中的具体作用。

主要研究结果

CD35-EVs对CLP模型具有保护效应：向CLP模型注射足细胞来源的CD35-EVs后，小鼠生存率显著提升，肾功能明显改善，肾脏病理评分及TUNNEL阳性细胞比例均显著降低。当CD35基因被敲除后，上述保护效应随之消失，证实该保护作用依赖于CD35蛋白本身。

机制层面：肾脏部位的补体沉积主要来源于浸润的单核细胞，这类单核细胞存在显著的胞内补体体活化现象。该活化过程依赖C5a与线粒体表面C5a受体1的相互作用，可诱导细胞糖代谢重编程，进而促进单核细胞迁移。

CD35-EVs可被单核细胞摄取，并直接结合胞内C3b分子，抑制旁路补体通路介导的胞内补体体活性，逆转单核细胞糖代谢异常，同时抑制细胞趋化迁移。

该保护效应完全依赖上述通路：单核细胞特异性敲除C3基因后，可重现CD35-EVs的保护效果，同时也会抵消CD35-EVs的额外干预作用。

此外，浸润的单核细胞还会通过髓过氧化物酶介导氧化应激，进一步加重器官损伤。

临床研究结果显示：脓毒症患者单核细胞的胞内补体体活化水平，与器官损伤严重程度呈正相关；体外实验证实，CD35-EVs可有效抑制单核细胞的胞内补体体活化与迁移能力，具备临床转化应用潜力。

研究启示与临床意义

研究者指出，本研究首次发现单核细胞存在胞内补体体活化这一新现象，该过程是介导脓毒症相关急性肾损伤及多器官损伤的关键环节。本研究提出一种全新治疗策略：以细胞外囊泡为纳米载体，将CD35靶向递送至单核细胞内部，阻断胞内补体体介导的单核细胞趋化迁移过程。



急性肾损伤中，ITGAM+ EVs通过S100a9/Slc25a12信号通路增强线粒体代谢，进而激活CD8+ T细胞



急性肾损伤（AKI）的发生发展高度依赖免疫失调，但损伤肾脏内如何精准调控免疫细胞间通讯，目前仍不清楚。细胞外囊泡(EV)是介导免疫细胞协同作用的重要介质。本研究利用单囊泡技术，在肾脏缺血再灌注诱导的AKI模型中，分析肾脏内细胞外囊泡的免疫相关特征。

结果发现，IRI-AKI发生后，EVs显著增加，主要来源于M1型巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等固有免疫细胞。经单囊泡分析，共在肾脏中鉴定出8种不同的囊泡亚群。其中ITGAM+ EVs在IRI-AKI模型中特异性显著扩增。ITGAM+ EVs显著富集于T细胞活化相关通路，尤以抗原加工与提呈通路为主，这提示，在AKI中，ITGAM+ EVs能够搭建起固有免疫应答与适应性CD8+T细胞活化之间的桥梁。

体外实验显示，将IRI-AKI模型来源的该类囊泡与CD8+ T细胞共培养后，可见T细胞增殖能力明显增强，同时，CD8+ T细胞中TNF-α、INF-γ分泌显著增加。体内实验显示，ITGAM+ EVs在肾淋巴管附近与CD8+ T细胞相互作用，内源性EV释放增加可促进T细胞活化。

AKI发生后，S100a9是ITGAM+ EV富集程度最高的蛋白，敲低或抑制S100a9后，囊泡诱导CD8+ T细胞活化的能力显著下降。

机制研究发现，SIc25a12是S100a9的直接结合蛋白。ITGAM+囊泡被CD8+ T细胞摄取后，SIc25a12与S100a9共定位于线粒体；抑制S100A9可导致CD8+ T细胞中SIc25a12的表达量显著下调，CD8+ T细胞内ATP生成量、NADH比值以及线粒体谷氨酸含量均明显下降；敲低SIc25a12也会产生一致的代谢抑制效果。

本研究首次发现一条全新的、由EVs介导的急性肾损伤免疫代谢调控通路；髓系细胞来源的ITGAM+ EV上的S100A9，可通过肾CD8+ T细胞中的线粒体转运蛋白 Slc25a12 驱动谷氨酰胺摄取，在急性肾损伤（AKI）过程中增强ATP生成并促进促炎细胞因子分泌。靶向该“囊泡-T细胞”调控轴，有望成为减轻肾脏损伤的全新治疗方向。

靶向CH25H/25HC-铁死亡轴——间充质干细胞胞外囊泡介导缺血性AKI肾保护的新机制



间充质干细胞来源细胞外囊泡（MSC-EVs）已成为极具潜力的再生治疗策略。既往研究证实，其可通过多种生物学效应减轻肾损伤，但其关键保护机制与功能载体尚未完全阐明。该研究旨在探索：MSC-EVs介导肾保护的关键机制是什么？其中哪种功能载体在该过程中发挥主导作用？

体内外实验均发现，损伤的肾脏及受损肾小管细胞可高效摄取MSC-EVs。连续给予MSC-EVs后，模型小鼠的肾功能与肾小管损伤显著改善，血清肌酐、尿素氮水平降低，组织学损伤减轻；同时，肾组织炎症被有效抑制，炎症因子与促炎细胞因子的生成减少。

探索其内在机制，结果发现，IRI诱导了大量损伤相关通路与代谢紊乱；而MSC-EVs治疗可显著逆转这些病理生理改变。研究发现，AKI后，脂质代谢与氧化应激通路中，生成25HC的关键酶CH25H显著上调，而MSC-EVs可抑制其表达，提示CH25H可能是缺血性AKI的关键调控分子。

进一步研究发现，25HC处理可诱导铁死亡相关的脂质堆积与线粒体改变。补充外源性25HC可显著抵消MSC-EVs的保护作用，导致肾损伤加剧、纤维化加重。这提示，CH25H/25HC-铁死亡轴是MSC-EVs发挥肾保护作用的关键靶点。

功能实验与核酸互作分析证实，MSC-EVs携带的miR-26b-5p可直接靶向并抑制CH25H。MSC-EVs治疗可显著提高IRI后肾组织中miR-26b-5p的水平。敲低MSC-EVs中的miR-26b-5p后，其对CH25H的抑制作用消失，抗铁死亡效应也大幅减弱。

综上，MSC-EVs可调控缺血再灌注诱导急性肾损伤（IRI-AKI）中的胆固醇代谢重编程；CH25H/25HC轴通过脂质过氧化与氧化还原失衡，促进肾小管铁死亡；MSC-EVs通过递送靶向CH25H的miR-26b-5p，恢复代谢稳态，从而减轻铁死亡。

二、巨噬细胞重编程与肾脏修复

重编程上皮-内皮双重修复型巨噬细胞促进急性肾损伤后肾脏修复



急性肾损伤（AKI）可导致肾功能下降和肾细胞丢失，进而发展为慢性肾脏病（CKD）。在AKI中，促进适应性修复细胞的增殖至关重要。巨噬细胞可直接迁移至损伤部位，已被证实能够主动调控组织修复与再生。在其他器官中，巨噬细胞与血管细胞共培养时可增强血管稳定性并上调促修复因子。此外，有研究显示，LY6G阳性巨噬细胞可通过与管周细胞互作促进其增殖和分化，从而驱动修复过程。然而，肾脏损伤中是否存在促修复型巨噬细胞亚群及其治疗潜力尚不明确。Jin Wang报告，本研究旨在：①阐明肾脏促修复型巨噬细胞亚群的基因调控机制与修复功能；②通过化学重编程策略使巨噬细胞获得促修复表型，主动推动肾脏再生。

研究团队通过单细胞转录组分析发现一个同时高表达上皮修复因子（包括HB-EGF）和血管生成因子（包括VEGF）的巨噬细胞簇，将其命名为DREAM（Dual Repair Macrophage with tubuloid and Endothelial features，双重修复型巨噬细胞）。DREAM亚群通过VEGF、GDF、EGF及NRG信号通路促进肾小管和血管修复，具有较高的修复评分，并在空间分布上毗邻受损肾小管和内皮细胞。

体外共培养实验显示，DREAM亚群可促进肾小管上皮细胞和内皮细胞的增殖。然而，单细胞测序数据显示，随着AKI病程进展，DREAM亚群逐渐减少，这一缺失可能是导致适应不良性修复的原因之一。

三个核心转录因子Cebpb、Ppara、Egr1d在DREAM细胞中富集，可上调修复相关因子。而FDRC可上调三个核心转录因子，将巨噬细胞稳定重编程为DREAM样状态，持续上调修复相关因子。

体外实验显示，FDRC重编程巨噬细胞可直接加速伤口愈合，并促进内皮细胞和上皮细胞增殖。

在AKI小鼠模型中，FDRC重编程巨噬细胞归巢至损伤肾脏，改善肾小管损伤，减轻纤维化和炎症反应，显示出明确的肾脏保护效果。

直接给予FDRC药物组合后，损伤肾脏中DREAM样巨噬细胞比例增加，炎症及促纤维化基因程序受到抑制。单细胞测序结果显示，FDRC减少了炎症细胞浸润，提高了肾小管上皮细胞和内皮细胞的存活率，下调了炎症通路，并使肾脏内DREAM亚群比例增加。

Jin Wang指出，单细胞转录组分析在AKI肾脏中鉴定出具有双重修复功能的巨噬细胞亚群DREAM，该亚群可同时促进肾小管上皮细胞和内皮细胞的修复。化学重编程药物组合FDRC能够持续强化DREAM细胞身份，促进适应性修复，具有阻断AKI向CKD进展的潜在治疗价值。