IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，好发于青壮年，传统治疗下多数患者仍进展至终末期肾病。近年来，随着对“四重打击”学说、补体激活及肠道黏膜免疫机制的深入认识，IgAN治疗已迈入精准化新时代。在第六届全球华人肾脏病学术大会暨第十三届肾脏病学新进展西湖论坛（ICCN & NUWF 2026）上，海南医科大学第二附属医院肾内科/肾脏病研究所李冰教授进行了专题报告，从流行病学、传统治疗局限、机制进展到靶向药物（布地奈德、APRIL抑制剂、补体抑制剂等）及指南更新，全面呈现了该领域的最新进展与未来方向。

一、IgAN的流行病学

IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病，尤其在亚洲地区患病率最高[1,2]。我国IgAN约占全部肾活检病例的54.3%[1]，患者以青壮年为主（20～59岁占80%），平均发病年龄约30.5～40.0岁，男女比例无明显差异[3]。

尽管近年来治疗手段不断丰富，IgAN患者的长期预后仍不理想。来自北京大学第一医院2025年的最新数据[4]显示，在平均5.8年的随访中，2141例IgAN患者有24%进展至终末期肾病（ESKD），中位肾脏存活时间仅12.4年，15年肾脏存活率低至40%。其中，平均时间蛋白尿≥0.5 g/d的患者肾脏预后更差，提示将蛋白尿控制在0.5 g/d以下应成为治疗目标。因此，亟须深入理解IgAN的发病机制，并探索更精准、更安全的治疗策略。

二、传统治疗的局限

数十年来，糖皮质激素一直是IgAN免疫抑制治疗的重要选择。1999年《柳叶刀》杂志首次报道糖皮质激素可改善IgAN患者的肾功能、降低蛋白尿[5]；2009年两项临床研究显示激素联合ACEI较单用ACEI更能延缓疾病进展[6-7]。然而，2016年STOP-IgAN研究未能证实糖皮质激素可带来长期肾功能获益，反而增加感染风险[8]。2017年TESTING研究虽证实足剂量激素可降低疾病进展风险，但严重感染事件显著增加[9]。随后TESTING研究探索减剂量方案（甲泼尼龙0.4 mg/kg/d）联合磺胺以预防感染，结果显示虽降低了严重感染不良事件发生率，但仅能在早期（24个月内）降低尿蛋白、6个月内改善eGFR，长期获益有限[10]。针对中国IgAN患者，研究提示，最佳支持治疗后如果仍处于高进展风险，可考虑使用羟氯喹[11]；如果正在考虑使用糖皮质激素，可使用吗替麦考酚酯作为激素的替代或减量方案[12]。

总体而言，传统支持治疗联合免疫抑制策略下，大多数IgAN患者仍会在10～15年内发生肾衰竭[13]，亟须新的治疗理念。

三、机制进展：从“四重打击”到补体激活

✓“四重打击”学说：对因治疗的研究进展及重要地位

近年来，业界对IgAN发病机制的认识不断深化。传统“四重打击”学说指出：循环中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平升高（源自黏膜免疫系统）→ 产生自身抗体 → 形成免疫复合物 → 沉积于肾小球系膜并诱发炎症损伤。

研究显示，高Gd-IgA1水平与肾脏存活率降低、肾功能更差显著相关[14]。黏膜B细胞中的BAFF和APRIL是促进B细胞活化和Gd-IgA1生成的关键因子[15]。IgAN患者APRIL水平显著高于健康人群，且与Gd-IgA1/IgA1水平正相关[16]；高APRIL水平者蛋白尿更高、eGFR更低；血浆APRIL最高三分位的患者发生肾衰竭的风险增加超过10倍[17]。

最新研究发现，IgAN患者的循环IgA+β7+ 浆母细胞/浆细胞水平升高，且该细胞水平与疾病严重程度呈正相关；体外实验证实Vedolizumab可选择性减少β7+ 细胞表达；IgAN小鼠模型中，anti-α4β7 mAb治疗可诱导派尔集合淋巴结耗竭，减少循环β7+ 浆母细胞/浆细胞数量，并阻止肾小球系膜区 IgA 沉积。因此，肠道末端（尤其是回肠末端）是致病性IgA的重要来源，IgA+β7+ 细胞是产生Gd-IgA1的关键细胞，α4β7/MAdCAM-1通路在疾病进展中起关键作用，为靶向肠道黏膜免疫的治疗提供了新思路[18]。

2025年《KDIGO IgA肾病和IgAV临床治疗实践指南》首次提出应同时针对IgA肾病中持续肾单位丢失的两个基本驱动因素（致病性IgA和IgA免疫复合物的形成、IgA肾病导致的肾单位丢失）进行管理（图1）[19]。


图1. 2025 KDIGO指南推荐的IgAN治疗路径

✓补体介导的肾损伤

同时，补体旁路途径、凝集素途径及终末途径被证实为IgAN主要的致病介导因素；补体激活可能发生在循环gd-IgA1免疫复合物上，也可能在沉积于肾小球系膜区后发生，或两者兼有，且被认为会放大系膜炎症和肾小球损伤[20]。我国研究显示，IgA肾病患者肾小球中旁路途径Bb沉积阳性率高达87%，凝集素途径MASP2沉积阳性率为58%，提示补体激活在肾损伤中发挥核心作用[21]。

四、精准治疗新时代

基于上述机制突破，近年来多种靶向药物相继问世（图2）[22]，标志着IgAN治疗进入精准化时代。


图2. 基于“四重打击”学说，各干预靶点及药物

靶向肠道黏膜免疫：布地奈德肠溶胶囊可在回肠末端派尔集合淋巴管局部释放，从源头抑制Gd-IgA1产生。研究显示，治疗9个月可降低血清Gd-IgA1达34%[23]，延缓eGFR下降速度，2年内减少50%的肾功能恶化，UPCR最高降幅达51.3%[24]。目前布地奈德肠溶胶囊已获FDA完全批准。

靶向BAFF/APRIL通路：BAFF和APRIL通过促进B细胞活化和Gd-IgA1的生成，在IgAN的启动中重要作用。目前已有5种靶向APRIL的药物可用于IgAN的治疗。其中，斯贝利单抗（Sibeprenlimab，抗APRIL抗体）Ⅲ期VISIONARY研究中期分析显示，治疗48周可降低血清APRIL达95.8%、降低Gd-IgA1达67.1%，第9个月uPCR-24h降低51.2%，第12个月降低54.3%，并显著促进蛋白尿缓解和血尿消退[25]。泰它西普（Telaticcept，BAFF/APRIL双靶点融合蛋白）Ⅲ期研究显示，治疗39周24h-UPCR较基线降幅达58.9%，第39周时24h-UPCR较基线的几何均值比（GMR）较安慰剂降低55%，且eGFR保持稳定，血尿阳性比例由基线的71.1%降至20.9%[26]。

靶向补体系统：伊普可泮（Iptacopan，口服B因子抑制剂）Ⅲ期APPLAUSE-IgAN研究中期结果显示，治疗第2周即观察到晨尿UPCR降低[27]，第9个月时24h-UPCR较安慰剂降低38.3%[28]，达到复合肾衰竭终点患者比例显著低于安慰剂组（5.6% vs. 12.8%），且无论是主要研究人群还是东亚人群，伊普可泮组血尿改善率更优[27, 29]。伊普可泮治疗后尿液sC5b-9水平接近健康个体水平[30]，证实了补体旁路途径的有效阻断。

《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》首次提出分阶段治疗理念——诱导缓解阶段综合应用降低致病性IgA、抑制炎症和延缓CKD进展的措施，维持阶段采用安全有效的重复或小剂量特异性治疗，最终达到IgA肾病患者每年eGFR下降速率低于1 ml/min/1.73m²的长期治疗目标[31]。所有经过免疫抗炎治疗才达到缓解的患者有必要考虑应用安全且有效的维持阶段治疗[32]。指南对斯帕森坦/阿曲生坦（ERA类药物）、伊普可泮、布地奈德胶囊及泰它西普均给出了Ⅱ级证据、弱推荐（图3）[31]。同时，2026年KDIGO新增评述也已将APRIL抑制剂、BAFF/APRIL双靶点抑制剂及补体抑制剂纳入全人群推荐干预策略[33]。


图3. 成人IgAN中国指南中的分阶段治疗策略

五、IgAN诊治存在的问题与展望

尽管进展显著，IgAN诊治仍面临诸多挑战。该病异质性极强，单纯依靠eGFR和蛋白尿无法准确判断患者处于急性免疫活动期、慢性进展期还是慢加急性期；重复肾活检临床难以实施。因此，亟须开发能够反映疾病不同阶段的特异性无创血/尿生物标志物，Gd-IgA1、APRIL、C5b-9、尿sCD163等组合未来可期。此外，我国自主研发的IgA酶（可增加致病性IgA清除）提供新的治疗靶点，值得期待；免疫重建CAR-T治疗为未来实现IgAN的治愈带来了新的希望。

IgAN机制的突破正推动治疗革新，精准治疗未来已来……

专家简介

海南医科大学第二附属医院肾脏病研究所及肾内科主任，海南省泌尿系统疾病临床医学研究中心负责人，二级教授，博士生（后）导师，首届龙江名医，海南省领军人才，海南千人专项。日本新潟大学医学博士，日本学术振兴会博士后，美国哈佛大学附属医院Research Fellow.

社会兼职——海南省血液净化质控中心主任，中国生物医学工程学会透析移植分会副主委，中国老年医学学会肾脏病学分会常委，中国医药教育协会临床肾脏病学专委会常委，中国药理学会肾脏药理专委会常委，中国生理学会肾脏生理专委会委员，中国研究型医院学会血液净化专委会常委，中国医院协会血液净化分会委员等。

科研成果——主持国自然面上项目6项，国家863及973子课题，日本学术振兴会科研基金等。获海南省自然科学一等奖，黑龙江省自然科学二等奖，日本塚田医学研究奖等。

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