编者按

UMOD突变是常染色体显性肾小管间质性肾病的核心致病因素，但其驱动肾损伤的深层机制仍待解析。在第63届欧洲肾脏协会大会（ERA 2026）上，东南大学附属中大医院肾内科Junyuna Shen代表团队汇报了一项研究成果：UMOD H36Y突变通过ATF4介导的代谢重编程驱动肾小管细胞衰老，并促进常染色体显性肾小管间质性肾病进展。该研究成果被选为ERA大会“青年作者优秀摘要”。



常染色体显性肾小管间质性肾病（ADTKD）是一种罕见的遗传性肾病，病变主要累及肾小管，是继ADPKD之后第二常见的单基因遗传性肾病。已报道的ADTKD致病基因中，UMOD最为常见。本研究假设UMOD突变通过代谢重编程驱动肾小管细胞衰老。为验证这一假设，研究目标为：阐明UMOD突变诱导代谢重编程、触发肾小管细胞衰老的分子机制；验证靶向干预代谢重编程，是否能减轻细胞衰老、改善ADTKD-UMOD的疾病表型。

筛选出UMOD H36Y突变家系，并构建了稳定表达该突变的细胞系。体外实验显示，H36Y突变可显著促进肾小管细胞衰老。通过siRNA敲低突变型UMOD，可逆转细胞衰老表型，反向证明了H36Y突变直接驱动细胞衰老。这一结论也在突变小鼠中得到验证。

探究UMOD突变诱导衰老的机制，结果显示，与野生型细胞相比，突变细胞的葡萄糖代谢显著增强，葡萄糖代谢中间产物水平明显上调，而糖酵解关键酶的mRNA水平也显著升高。这提示，UMOD H36Y突变细胞的糖酵解代谢显著增强。进一步研究发现，用糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2DG）处理可显著消除突变细胞的衰老表型；siRNA敲低己糖激酶2（HK2），也可显著降低衰老相关基因的表达。这提示存在如下调控链：UMOD H36Y突变→糖酵解增强→细胞衰老。

聚焦于ADTKD-UMOD的经典发病机制——内质网应激，研究发现，用4PBA抑制内质网应激，或敲低ATF4，均可显著减轻细胞衰老，提示ATF4通路在内质网应激介导的细胞衰老中发挥重要作用，但其核心作用仍有待进一步验证。进一步探究ATF4与糖酵解代谢的关系，结果发现，糖酵解增强独立于未折叠蛋白反应（UPR）发生，而增强的糖酵解可进一步激活ATF4，从而加剧内质网应激和细胞衰老。

综上，本研究证实UMOD突变可通过增强糖酵解代谢、激活内质网应激（尤其是PERK/ATF4分支），驱动肾小管上皮细胞衰老并促进疾病进展。该结论仍需进一点实验验证。