尿调节素相关肾病是由编码尿调节素（Tamm—Horsfall蛋白）的UMOD基因突变引起的常染色体显性遗传性间质性肾病。尿调节素相关肾病包括家族性青少年高尿酸血症肾病1型（FJHN1）及肾髓质囊性病2型（MCKD2）；前者因儿童期即有高尿酸血症而被命名，后者某些家系中成员伴有不同程度的髓质囊肿。它又被称为尿调节素贮积病。

一、病因

对肾间质疾病的家系进行基因连锁分析发现，UMOD基因突变能引起遗传性的肾间质疾病。基因连锁分析还发现遗传性肾间质疾病发病与16号染色体有关。

既往研究对表现为FJHN1和MCKD2的患病家系进行基因连锁分析，也发现其潜在的致病基因位于染色体16p11.13区域，且两者存在重叠。后续研究也证实FJHN及MCKD2均为UMOD基因突变致病。随着研究深入，UMOD基因致病突变位点陆续被发现证实；2010年其被统一命名为尿调节素相关肾病。编码尿调节素的UMOD基因共有11个外显子，最常见突变为外显子区域的错义突变，且研究认为致病突变通常伴有半胱氨酸残基数目、大小和极性变化[1,2]。

二、发病机制

UMOD基因突变导致尿调节素半胱氨酸残基变化。研究发现，将突变的异常UMOD基因转染到体外培养的细胞中，产生的尿调节素无法正确交联形成正常的构象，因而在内质网异常沉积。这些细胞分泌的尿调节素明显减少，在培养时还发现有细胞早期死亡的现象。在UMOD突变的患者中也发现了类似的情况，如肾活检结果显示肾小管萎缩和沉积在肾小管上皮细胞的异常尿调节素。

导致合成后的肽链无法正确交联形成正常的蛋白构象，影响尿调节素在内质网中的正常转运，使得异常的尿调节素沉积在内质网；同时异常沉积的尿调节素还可导致肾小管细胞凋亡，进而导致肾衰竭缓慢发生。

尿调节素由一对等位基因共同编码，但UMOD基因突变具有显性负性作用。UMOD突变后实际产生的尿调节素大量减少，正常的尿调节素不能正确的在内质网中合成，异常尿调节素的存在还将干扰正常尿调节素的合成、运输、细胞膜锚定及分泌。UMOD突变主要对以下两方面产生影响：第一，髓袢升支粗段细胞质顶膜上正常的尿调节素合成、分泌减少。尿调节素缺失将影响尿液的浓缩功能，此时肾单位将通过提高近端小管对尿酸的重吸收来增强肾脏的浓缩功能，但这将导致高尿酸血症并降低尿酸的排泄分数。第二，异常的尿调节素对肾小管细胞有毒副作用。异常的尿调节素在内质网沉积将导致内质网应激，加速肾小管细胞凋亡，最终导致肾小管萎缩[3]。

三、临床表现

尿调节素相关肾病最早表现为高尿酸血症。大部分患者童年时期就出现高尿酸血症，常在青少年期就发展为痛风。男性患者痛风更为常见，且尿酸水平更高。尿酸排泄减少的状态将持续终身，并且随着时间延长尿酸逐渐累积。肾功能下降可加剧痛风，如果未经治疗，致残性关节和痛风石发生率很高，特别是那些表现为早发痛风的患者。

由于尿液浓缩功能障碍，尿调节素相关肾病的儿童患者表现为夜尿增多和遗尿，这些症状通常在10岁以后可得到改善。

尿调节素相关肾病是缓慢进展的小管间质性疾病，最终发展为终末期肾脏病。慢性肾衰竭在早期就可以发生发展，患者多在中年出现无症状的血清肌酐升高，在40~70岁进展至终末期肾脏病后可出现尿毒症症状与体征。然而，肾病进展存在着异质性，即使是同一家族内的受累个体进入终末期肾脏病的年龄也不一致。总体而言，男性患者的进展速度比女性更为迅速。也有研究发现基因突变的类型可能影响疾病进程[4]。

四、病理学

尿调节素相关肾病的病理表现以肾小管 - 间质的慢性损伤为核心，缺乏疾病特异性，需结合临床与基因特征辅助诊断，其具体病理改变可分为以下维度：

基本组织学改变

镜下以小管间质性病变为主：早期可见肾小管上皮细胞空泡变性、脱落，伴间质轻度水肿及散在淋巴细胞浸润；随病情进展，逐渐出现肾小管萎缩（以远端小管、髓袢升支粗段为主）与间质纤维化，晚期可形成大片纤维瘢痕，伴肾小管数量显著减少，此时间质炎症细胞浸润反而减轻。同时，肾小管基底膜常出现裂解、分层等退行性改变，部分远端小管和集合管可出现髓质囊肿（多为小囊肿，分布散在，并非所有病例均出现）。

标志性病理特征

该病最具指向性的改变是尿调节素的异常聚积：通过针对尿调节素（Tamm-Horsfall蛋白）的特殊免疫染色，可观察到扩张的肾小管腔内或上皮细胞胞质内，出现尿调节素的颗粒状、团块状沉积；严重时这些沉积可堵塞肾小管腔，导致管腔扩张甚至囊性变。这一改变源于UMOD突变导致的尿调节素构象异常——异常蛋白无法在内质网正常折叠、分泌，进而在肾小管上皮细胞内蓄积，并随细胞凋亡释放入管腔。

病理表现的局限性

该病病理缺乏疾病特异性，其小管萎缩、间质纤维化等改变，与慢性肾盂肾炎、药物性间质性肾炎等疾病难以区分；髓质囊肿也可见于其他肾髓质囊性病类型。因此，单独病理检查无法确诊该病，需结合“常染色体显性遗传、早发高尿酸血症/痛风、尿蛋白<1g/24h” 等临床特征，最终通过UMOD基因检测明确病因。

综上，尿调节素相关肾病的病理本质是“异常尿调节素沉积诱导的肾小管损伤-间质纤维化”，其表现虽无特异性，但“小管为主的病变+尿调节素免疫染色阳性”可作为重要的病理提示，需联合多维度信息完成诊断。

五、诊断与鉴别诊断

尿调节素相关肾病诊断要点如下：①该病呈常染色体显性遗传，患者通常有家族史，发病可影响家系中多名成员；②痛风普遍存在，且痛风通常先于肾功能不全发生，青春期患者合并少量或不伴蛋白尿提示小管间质性肾病，也正是此种疾病的标志。患者尿蛋白通常<1g/24h。B超偶尔可以发现髓质囊肿，但不能帮助诊断[5,6]。

此外，对于病因不明的伴少量尿蛋白的慢性肾脏病患者，应常规询问患者家族史。如有阳性家族史，当怀疑该病时，此时检测血尿酸水平和计算尿酸排泄分数很有必要；尿酸排泄分数=（尿中尿酸浓度/血肌酐浓度）/（尿肌酐浓度/血尿酸浓度），计算的尿酸排泄分数<5%时提示该病。肾功能下降时[GFR<80ml/(min·1.73m²)]，尿酸排泄分数也可升高，故尿酸排泄分数不能作为诊断的金指标，需要结合临床情况综合考虑。

通常不建议行经皮肾穿刺活检诊断该病，最优无创检查为UMOD基因检测。基因突变分析无阳性发现时，可行基因连锁分析以进一步排除UMOD突变引起的疾病。

六、治疗及预后

尿调节素相关肾病目前尚无特异性根治方案，治疗以对症管理、延缓进展为核心，需结合高尿酸血症、肾功能损伤等临床问题分层干预：

治疗方案

1、高尿酸血症与痛风管理

这是治疗的基础环节：首选别嘌醇（起始小剂量，逐渐调整至尿酸达标），可延缓痛风发作；若别嘌醇不耐受（如过敏），换用非布司他（副作用相对更小）。需注意：虽有研究认为早期用别嘌醇可能延缓肾损伤，但现有证据不支持其能阻止肾病进展，用药核心目标是控制痛风症状、降低尿酸水平（目标血尿酸<360μmol/L）。

2、肾功能恶化的延缓

目前无特效药物，以保护肾小管功能为主：优先选用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB，如氯沙坦）——ACEI 可减少尿调节素排泄，间接减少异常蛋白沉积；氯沙坦兼具降尿酸作用，更适合合并高尿酸的患者。需避免使用肾毒性药物（如非甾体抗炎药），同时监测肾功能、电解质变化[7]。

3、终末期肾病的替代治疗

当进展至终末期肾脏病（ESRD），需行肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析或肾移植。需注意：该病为常染色体显性遗传，肾移植后供肾不会受累，但患者后代仍有遗传风险。

预后

该病呈缓慢进展的小管间质性肾病，预后与性别、基因突变类型相关：男性患者进展速度快于女性，特定UMOD突变亚型（如错义突变）可能加速肾损伤进程。多数患者在40~70岁进展至ESRD，童年期出现高尿酸血症、青少年期发生痛风者，肾病进展风险更高。

尽管积极对症治疗，仍无法逆转肾小管萎缩与间质纤维化，但规范控制高尿酸、使用肾保护药物，可延缓ESRD的发生时间；终末期行肾替代治疗后，患者生存质量可得到改善。

综上，尿调节素相关肾病的治疗以“控制高尿酸+肾保护”为核心，虽无法治愈，但规范干预可延缓病程，终末期替代治疗是主要的挽救措施。

参考文献
[1] Gonçalves F, Lisboa-Gonçalves P, Quental R, et al. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy: Revisiting the SLC8A1 gene, in a family with a novel terminal gross deletion in the UMOD gene.Nefrologia (Engl Ed). 2024;44(4):576-581. 
[2] Stibůrková B, Majewski J, Sebesta I, Zhang W, Ott J, Kmoch S. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy: localization of the gene on chromosome 16p11.2-and evidence for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2000;66(6):1989-1994. 
[3] Turner JJ, Stacey JM, Harding B, et al. UROMODULIN mutations cause familial juvenile hyperuricemic nephropathy. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1398-1401. 
[4] Hummel A. Néphropathie hyperuricémique familiale juvénile [Familial juvenile hyperuricemic nephropathy].Nephrol Ther. 2012;8(2):117-125. 
[5] Alaygut D, Torun-Bayram M, Soylu A, Kasap B, Türkmen M, Kavukçu S. Chronic kidney disease in an adolescent with hyperuricemia: familial juvenile hyperuricemic nephropathy. Turk J Pediatr. 2013;55(6):637-640.
[6] Yamaoka T. Nihon Rinsho. 2003;61 Suppl 1:273-277.
[7] Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management--A KDIGO consensus report. Kidney Int. 2015;88(4):676-683.