编者按

中国首个自主研发、全球第二款血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）共晶药物——沙库巴曲阿利沙坦的上市不仅是一个新药的研发成功，更具有里程碑意义。这一成果标志着中国创新药研发实现了从“跟跑”到“并跑”，甚至在局部领域寻求“领跑”的历史性跨越。随着沙库巴曲阿利沙坦正式纳入国家医保目录，进一步提升了创新成果的临床可及性，在惠及更多中国患者方面迈出了关键一步。为此，“高血压共病新概念”专栏特邀该药研发的负责人——深圳信立泰研究副院长孙晶超博士回顾那段充满智慧、勇气与坚韧的研发故事；同时邀请了两位药学专家—— 南宁市第一人民医院（广西医科大学第五附属医院）钟慧主任药师和广西壮族自治区民族医院药学部主任吕聪主任药师，系统阐述共晶药物的技术特点及临床应用前景。

《心肾代谢时讯》

沙库巴曲阿利沙坦作为中国原研的首款、全球第二款ARNI类药物，其研发过程无疑极具挑战性。请问您和您的团队是基于怎样的考虑决定启动这一研发项目？

孙晶超博士

信立泰药业长期深耕于心脑血管领域，始终对全球范围内的前沿技术和产品动态保持着高度敏感。2013～2014年，LCZ696的Ⅱ、Ⅲ期临床研究数据令人振奋，在心衰治疗领域了突破性进展。这使我们意识到具有全新药物作用机制的ARNI类药物的巨大潜力。但最终促使我们下定决心、投入资源启动ARNI类药物自主研发，是基于三个层面的深入考量：公司的战略定位、迫切的临床未满足需求，以及未来的核心竞争力。

战略定位：信立泰药业的研发战略是专注于全球最前沿的疾病信号通路和药物作用机制，致力于实现从靶点验证到药物设计的源头创新，旨在为患者提供更优的治疗选择，而非简单的追随。

我国在心衰和高血压两大领域存在巨大且未被满足的临床需求：数据显示，慢性心衰患者的预后极其严峻，五年死亡率超过50%，这一数字让人触目惊心。高血压领域的形势同样不容乐观——中国拥有超过2.45亿的高血压患者，但血压的有效控制率却长期徘徊在20%以下。全国有过亿患者的血压未能有效控制，因此时刻面临着心、脑、肾等靶器官损害的风险。基于此，市场迫切需要一些更优效的创新治疗方案来填补这一巨大的临床需求。

因项目本身的技术挑战而形成的核心竞争力：信立泰药业的理念是“做难而正确的事”。LCZ696是一个非常复杂的分子，要在此基础上做出优质产品的技术难度肯定是巨大的，但这种高难度反过来可以形成产品的技术壁垒和未来的核心竞争力。我们坚信，唯有攻克难关，才能做出真正有价值、有差异化的创新药。

基于以上，我们立志研发一款真正属于中国的ARNI类药物——不仅要实现技术上的突破，更要在疗效和安全性上追求卓越，打造具有差异化优势的产品。我们为此设定了明确的目标：全力冲刺，成为全球第二家将该类药物推向市场的企业。值得欣慰的是，团队经过数年的不懈攻坚，最终将这一愿景从蓝图走向了现实。

《心肾代谢时讯》

什么是共晶药物？理想的共晶药物应具备哪些关键特性？ARNI类药物采用了独特的“共晶体”技术，这与普通的固定复方制剂有什么本质区别？

钟慧主任药师

共晶药物本质上是一种基于药物化学反应的工艺创新。它并非简单地将两种药物物理混合，而是让两种活性成分通过分子间的相互作用（如氢键）形成一种全新的、稳定的共晶结构。这种结构改变了药物的物理化学性质，但未改变其药理作用。相较于传统复方制剂，共晶药物在稳定性、溶解性、生物利用度及药代动力学参数等方面往往更具优势，是药物研发领域的一项重要里程碑。

吕聪主任药师

临床药师主要关注药品的三大药学特性：

半衰期：是否适合制成一天一次给药的剂型，以提高患者用药依从性。若半衰期短，需考虑能否通过缓控释技术优化。

生物利用度：口服药物的吸收效率至关重要。共晶技术若能提升低生物利用度药物的吸收，将极具临床价值。

稳定性：包括化学稳定性和制剂适用性。需根据药物结构设计合适的脂水分配系数，确保制剂在储存和使用过程中保持稳定。

共晶药物的优势主要体现在两方面：一是结构稳定，它本身是一个单一实体，不易发生物理或化学分离；二是药学性能优化，如延长半衰期、提高生物利用度。

孙晶超博士

为什么在ARNI类药物研发过程中我们必须使用共晶体呢？

首先，满足ARNI类药物协同作用的需求。脑啡肽酶抑制剂在发挥其有益作用（如促进利钠肽水平升高，带来利尿、排钠、血管舒张等效应）的同时，伴随着一个“副作用”——血管紧张素Ⅱ水平的反射性升高，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统的激活和血压升高。为了有效降压，脑啡肽酶抑制剂必须协同使用RAS抑制剂以对抗这个“副作用”。共晶体技术能确保这两个成分在体内同步释放、同步吸收、同步到达血液浓度的峰值。也就是说，在脑啡肽酶抑制剂作用最强和RAS激活风险最高的时刻，ARB成分也正好处于血药浓度峰值，因此能最有效地阻断RAS系统的激活。这种“精准同步”是物理混合的固定复方制剂难以实现的。

其次，共晶体技术可以显著优化ARNI类药物的药代动力学。沙库巴曲阿利沙坦钙共晶的药代动力学发生了以下改变：

同步达峰：沙库巴曲阿利沙坦中ARB和脑啡肽酶抑制剂的达峰时间更接近，RASI与利钠肽双系统更加协同

效能提升：共晶的形成使得阿利沙坦的生物利用度提升49%，半衰期延长至14小时，阿利沙坦更加长效

更长半衰期与更好的协同：沙库巴曲阿利沙坦中中阿利沙坦对于AT1受体的阻断时间，长于脑啡肽酶抑制剂对于血管紧张素II的激活时间， 从而减少血压的波动。

《心肾代谢时讯》

在整个研发历程中，您和团队遇到过哪些技术挑战？

孙晶超博士

我们的研发过程艰难曲折，主要的挑战可以被归纳为“三座大山”。

第一座大山是知识产权壁垒。研发创新药必须拥有自主知识产权，同时需要绕开现有的专利保护。由于沙库巴曲缬沙坦的共晶申请了专利，因此必须找到一个全新的、不受专利限制的ARB和沙库巴曲搭档以形成全新的共晶。这是法律和科学上的双重挑战。

第二座大山是技术难关。找到如同“灵魂伴侣”般的ARB成分，这是最难的一关。共晶要求有效成分的摩尔比是1:1，这意味着ARB的分子量和临床剂量都需要和沙库巴曲相匹配。于是对市场上所有的ARB进行了地毯式的筛选，结果发现绝大部分ARB不是因为分子量、剂量不匹配，就是和沙库巴曲“不来电”——无法形成稳定的共晶，使得很多同行企业纷纷转向了相对容易的晶型改良路线，但我们没有放弃，转换思路后继续坚持研发。我们对阿利沙坦进行了深度分析，阿利沙坦在ARB类药物中具有独特优势：活性极强、半衰期长、拥有明确的降尿酸作用。然而，阿利沙坦也存在一个显著的缺陷，即口服吸收率较低。为了解决这一问题，我们提出了一个大胆的想法，让阿利沙坦与沙库巴曲共晶，是否既能利用共晶来提升其吸收率，同时又保留其自身优势呢？带着这个大胆的设想，我们重新投入实验。在经过了上百个条件筛选之后，我们终于成功地获得了沙库巴曲与阿利沙坦的共晶！

第三座大山是晶型的“炼金术”。最初得到的共晶是一种油状、无定形的物质。这种物质不仅稳定性差，难以保存，而且无法进一步加工制成药片，这使得我们无法将其应用于临床研究。我们筛选了上千种不同的条件——不同的反离子、不同的溶剂、不同的温度……功夫不负有心人，终于成功地找到了那个“完美配方”，得到了沙库巴曲阿利沙坦钙，一种稳定的、白色结晶性粉末。那一刻，我们才真正拿到了通往临床研究的“入场券”。

随后的动物实验结果给了我们巨大的鼓舞：共晶制剂显著提高了阿利沙坦在不同动物种属中的吸收率，增幅50%~150%。另外，药效学实验证实沙库巴曲阿利沙坦在降压效果上优于LCZ696。这一切的艰辛，最终都化为了推动产品前进的坚实数据。

《心肾代谢时讯》

沙库巴曲阿利沙坦有何独特优势？其Ⅲ期临床研究结果表现如何？

钟慧主任药师

沙库巴曲阿利沙坦是全球第二个、中国首个拥有自主专利的共晶心血管药物。与前一代共晶药物相比，有自己的特点。

首先，两者的研发起点不同：沙库巴曲缬沙坦的首适应证为慢性心衰，而沙库巴曲阿利沙坦的首适应证为高血压。从理论上讲，沙库巴曲阿利沙坦在降压方面可能更具优势。此外，它同样具备潜在的心肾保护作用，为高血压合并心衰、糖尿病或肾病的患者提供了更全面的治疗选择。

另外，沙库巴曲阿利沙坦改进了活性成分的匹配度，这非常关键。沙库巴曲阿利沙坦钙依托共晶技术使得阿利沙坦半衰期延长至14小时，阿利沙坦更加长效；且沙库巴曲阿利沙坦钙中ARB和脑啡肽酶抑制剂的达峰时间更接近，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）与利钠肽双系统更加协同；从药理学角度推测，其降压疗效可能更强，对靶器官的保护作用也可能更显著。这使其在高血压合并多种并发症的患者中可能带来更多临床获益。

孙晶超博士

我们以ARB类药物——奥美沙坦为阳性对照药物，严谨设计并开展了大规模的沙库巴曲阿利沙坦Ⅲ期临床研究，分别采用了240 mg和480 mg两个剂量组，治疗周期为12周，观察其坐位收缩压变化。临床研究结果令人振奋，展现了沙库巴曲阿利沙坦的几大突出特点：

第一，明确的量效关系。沙库巴曲阿利沙坦240 mg组平均可降低收缩压25 mmHg，而480 mg组可继续降低收缩压28.2 mmHg。这种明确的量效关系有助于医生根据患者的病情需要，灵活调整剂量，实现更精准的个体化治疗。

第二，降压强效而平稳，良好地控制夜间血压。夜间高血压是预测心脑血管事件更重要的指标，这一特点为患者提供了更全面的心脑血管保护。

第三，独特的降尿酸作用。临床研究显示，与奥美沙坦组相比，沙库巴曲阿利沙坦可显著降低患者的血尿酸水平。这对于高血压合并高尿酸血症和痛风的患者而言，无疑是巨大的福音。

第四，长期用药的安全性。沙库巴曲阿利沙坦长达52周的扩展研究显示，其长期用药的安全性良好，不良反应发生率与奥美沙坦组无显著差异，患者耐受性好，依从性高。

《心肾代谢时讯》

如何看待沙库巴曲阿利沙坦未来的临床应用前景？哪些类型的患者能够从沙库巴曲阿利沙坦的治疗中获得更大的益处呢？

钟慧主任药师

前景非常广阔。沙库巴曲阿利沙坦作为国产原研药，不仅避免了潜在的国际供应链与专利风险，更有可能在降压疗效上表现出优势。从国家战略与患者获益角度看，拥有自主知识产权的创新药至关重要，既能保障临床用药安全可控，也能将经济效益留在国内。

吕聪主任药师

沙库巴曲阿利沙坦已获批用于原发性高血压治疗，从理论角度来看，其降压强度可能优于沙库巴曲缬沙坦。Ⅲ期临床研究也证实了其强效降压作用，未来期待更多Ⅲ期临床试验和真实世界研究数据，特别是在中国患者中的有效性、安全性和经济性证据。我们期待它在心衰患者中的临床应用数据，尤其是心、肾保护方面的表现。同时，作为国产原研药，其价格和可及性也是我们关注的重点，纳入国家医保目录可以让更多患者用得上、用得起（沙库巴曲阿利沙坦目前已纳入2025年国家医保目录）。

如果该药能在保持疗效的同时具备更优的价格优势，将极大提升药物可及性，真正实现“让老百姓用上好药”的目标。

孙晶超博士

综合来看，以下几类患者的获益可能会更为显著：

高血压合并高尿酸血症或痛风倾向的患者：沙库巴曲阿利沙坦在降压的同时，能有效管理血尿酸水平，一举两得。

夜间血压控制不佳的患者：沙库巴曲阿利沙坦能有效遏制夜间血压高峰，降低长期心脑血管事件的风险。

高血压合并心肾损害危险因素的患者：ARNI类药物具有明确的心肾保护作用，对于高血压合并肥胖、糖尿病、微量蛋白尿等患者，早期ARNI类药物可能保护心肾功能，延缓疾病进展。

需要更强效降压的初治患者：对于血压水平较高、希望快速达标的人群，沙库巴曲阿利沙坦提供了强效且平稳的治疗选择。

近年来，医学理念愈发强调将治疗“关口前移”，建议在高血压早期阶段即启用具有多器官保护潜力的药物，例如ARNI类药物，以期为患者带来更长远的健康获益。

《心肾代谢时讯》

在沙库巴曲阿利沙坦自主创新的历程，您最大的感悟是什么？有哪些宝贵的经验值得与行业分享？

孙晶超博士

回顾这段历程，我深感自己生逢其时。中国创新药的发展是一部浓缩的追赶与超越史。

21世纪初，中国的创新药研发尚处于起步阶段，主要以模仿和跟随国际成熟药物为主。2008年~2015年，大量海外科学家的回归以及国家政策的引导，促使整个创新药生态系统，包括知识体系、硬件设施和人才梯队等，完成初步构建。2015年后，药品审评审批制度的改革以及资本市场的敏锐介入使中国创新药迎来了一个“爆发期”。我们从“远远跟随”变成了“紧密跟随”，甚至在部分领域开始了“并行”。时至今日，在部分前沿靶点和技术上，中国创新药已经走到了全球引领的位置。这一成就在近年来火热的国产创新药海外授权潮中得以充分体现，我们的产品获得了全球顶级药企的高度认可。

探究中国创新药快速发展的核心驱动力，关键在于中华民族独特的禀赋特质：卓越的学习能力与将成功经验高效系统化、规模化的实践能力。当我们在某一关键技术节点取得突破性进展时，众多杰出的科学家与工程师便会迅速汇聚，凭借其专业素养与创新精神，深度挖掘该领域的潜力，全面剖析其技术细节，致力于将该领域的发展推向极致。

处于当下这一关键历史节点，我对中国创新药的未来充满无限期待。相信在未来的5～10年，中国在药物研发领域的贡献，无论是项目数量还是交易金额，都将超越全球总量的50%。这一进展，无疑将为中国从“制药大国”向“制药强国”的跨越奠定坚实基础。这一成就，归功于多股关键力量的协同作用：国家前瞻性的产业政策、一代又一代海内外科学家的智慧与奉献、敢于投入的风险资本，以及深植于我们文化中的勤奋与坚韧。未来，中国必将为全人类健康事业的持续发展，贡献更多独具价值的“中国答案”。

结语

沙库巴曲阿利沙坦（信超妥®）的研发故事，是中国创新药崛起大潮中一个精彩的缩影。一粒看似微小的药片，实则凝聚着中国科研人员数年乃至数十年的坚守与求索。它告诉我们，从“中国制造”到“中国智造”，这条路虽然布满荆棘，但凭借科学的精神、战略的定力与攻坚的勇气，必将越走越宽广。

专家简介

深圳1类福田英才，现任深圳信立泰研究院副院长。

2011年至今一直从事创新药研发及项目管理工作。

先后负责超过20个创新药物的早期药理毒理成药性筛选评价和项目管理工作，其中10余个项目获得了临床许可，已有4个新药获批上市，2个仍在负责的项目处于Ⅲ期临床阶段，具备从立项到上市全流程的新药研发经验。

作为项目负责人承担了深圳市技术攻关项目3项（2项已验收）；作为项目实施主要负责人，参与了国家”十三五“重大新药创制专项的实施。申请专利30余项，10余项获得授权，发表SCI索引论文10余篇。

南宁市第一人民医院/广西医科大学第五附属医院主任药师
现任国家药物临床试验机构办公室主任、临床试验Ⅰ期研究室主任兼药学研究中心副主任
历任药学部主任、医务部副部长
医院学术委员会委员、医学伦理委员会委员。Ⅰ期临床试验研究备案PI，8年主持完成60多项生物等效性试验及Ⅰ期临床试验研究项目。

社会兼职：

广西医科大学兼职教授

广西药品监督管理局药品/疫苗/医疗器械GCP检查员

广西干细胞临床研究专家委员会委员

中国药理学会药物临床试验专业委员会委员

广西药师协会常务理事

广西药学会药物临床试验专业委员会委员

广西科技厅/江苏省科技厅/江西省科技厅/贵州省科技厅的科技项目评估咨询专家



广西壮族自治区民族医院药学部主任 主任药师

中国医药新闻信息协会老年健康服务专委会委员

中国老年保健协会临床药学分会委员

广西药理学会第六届专业委员会常务理事

广西药师协会智慧药学专业委员会副主任委员

广西医学会临床药学分会委员会常务委员

广西医师协会临床药学分会委员会常务委员

广西药学会精准用药专业委员会常务委员

广西医院协会医院药事管理专业分会常务委员

国家卫健委临床药师培训基地主任

参考文献：Zhang W, Wang J, Zhang H, et al. Efficacy and Safety of Sacubitril/Avalsartan Compared With Olmesartan in Patients With Hypertension: A Randomized, Double-Blind, Phase III Study. JACC: Asia. 2024;4(9):697-707.