IgA肾病是一类进展性、易复发的自身免疫性肾小球疾病，好发于青中年人群。在我国，IgA肾病疾病负担更重、病理损伤更重、肾功能进展风险更高，患者大多需要长期规范化管理。当前，以RAS阻断剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、内皮素受体拮抗剂为核心的针对慢性肾脏病（CKD）病程的支持治疗，已成为IgA肾病规范化管理的重要支柱。然而，在RAS阻断剂基础上如何联合其他支持治疗措施仍缺乏充分循证依据，亟待高质量研究予以填补。

本刊特邀北京大学第一医院张宏、吕继成两位权威教授，围绕国内IgA肾病诊疗困境、指南更新要点、联合用药机制及临床落地用药方案等展开深度解读，为CKD规范化治疗提供重要参考。



《肾医线》：

您团队专注于IgA肾病及慢性肾脏病的研究与治疗。能否请您谈谈目前IgA肾病领域面临的主要困境是什么？

张宏教授：

结合临床研究与诊疗现状，目前IgA肾病领域主要面临以下困境：

（一）疾病负担重、中国患者进展风险更高

IgA肾病是我国及全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，也是青壮年终末期肾病（ESKD）的首要病因[1]，国内将近40%的原发性肾小球肾炎为IgA肾病[2]。相较于西方人群，中国患者疾病进展速度更快、预后更差，即便确诊时估算肾小球滤过率（eGFR）高于英国患者20~30 ml/min，但进展至肾衰竭的中位时间基本持平[3,4]。

近期相关荟萃分析显示，蛋白尿是关键风险因素，与<0.5 g/d相比，基线及时间平均蛋白尿（TAP）处于0.5~1.0 g/d的患者，肾脏不良结局风险分别显著升高73%、1.87倍，且蛋白尿每升高一个等级，肾脏不良风险成倍增加[5]。

（二）早期症状隐匿、诊断普遍延迟

IgA肾病多表现为无症状血尿、蛋白尿、间歇性肉眼血尿等，症状隐匿易被患者忽视。2025年《中国IgA肾病患者诊疗现状蓝皮书》数据[6]，87%患者存在尿液异常等发病信号但未被重视，75%患者存在就医延误，从发现异常到确诊平均耗时8.9个月。同时，目前暂无无创生物标志物可用于诊断，肾穿刺活检是确诊金标准，但多数患者对其安全性、必要性存在顾虑，拒绝或延迟活检，进一步延误诊疗。2025版KDIGO及中国成人IgA肾病指南明确推荐，蛋白尿≥0.5 g/d、高度怀疑患病且无禁忌证的患者，需尽早行肾活检[1,7]。

（三）远期结局不佳，肾衰竭风险被低估

IgA肾病属于慢性进展性疾病，进展至肾衰竭的风险非常高，但长期常被低估。临床数据显示，50%的患者10年内会进展至肾衰竭，高达75%的患者会在20年后发展成肾衰竭[8]，中青年发病患者几乎终身存在病情进展至肾衰竭的可能[3]。

（四）传统治疗药物存在明显局限性

临床传统采用足量RAS阻断剂联合激素/免疫抑制剂的治疗方案，虽然短期可降尿蛋白、稳定肾功能，但长期使用激素易引发感染、代谢紊乱、骨质疏松等严重不良反应，且减停后复发率高，难以满足慢性疾病的长期管理需求。

《肾医线》：

2025版KDIGO和中国IgA肾病指南更新后，请问IgA肾病的治疗目标与核心策略发生了哪些关键转变？

张宏教授：

随着新版指南的发布，IgA肾病治疗目标和治疗策略发生了根本性变化。短期治疗目标为快速控制病情，将蛋白尿降至0.5 g/d以下，理想状态下需降至0.3 g/d以下；长期治疗目标是延缓肾功能下降，将eGFR年下降速率控制在1 ml/min以内，趋近正常肾脏生理肾功能衰退标准[1,7]，最终有效降低肾衰竭发生率，减少透析或肾移植的需求。

在治疗策略方面，需兼顾致病性IgA介导的免疫炎症抑制治疗与针对CKD进展的优化支持治疗。针对CKD进展的治疗，新版指南以降蛋白尿、减轻肾小球内高灌注、降压为核心，RAS阻断剂、SGLT2i、内皮素受体拮抗剂为关键的治疗药物。同时中国成人IgA肾病指南提出了诱导缓解和维持治疗的综合管理理念，明确关键药物的优化支持治疗贯穿疾病全程，是诱导缓解阶段与维持治疗阶段不可或缺的[1]。

《肾医线》：

请问SGLT2i与内皮素受体拮抗剂联合，为何会成为IgA肾病未来的重要治疗方向？

张宏教授：

SGLT2i具有独立降尿蛋白、延缓eGFR下降、兼具心肾保护、安全性良好的优势，被指南推荐用于蛋白尿>0.5 g/d且eGFR≥20 ml/min/1.73 ㎡的IgA肾病患者[1]。一项纳入37项随机对照试验、4889例患者的网络荟萃分析显示，相较于安慰剂和RAS阻断剂，SGLT2i可分别降低ESKD风险76%、70%[9]。内皮素受体拮抗剂的降尿蛋白、延缓肾功能下降的疗效也已被ALIGN研究证实[10,11]，适用于有进行性肾功能下降风险的IgA肾病[1]，但单独使用存在液体潴留、水肿等安全性问题。

临床中，IgA肾病往往需多药联合治疗才能尽可能地控制残余风险，SGLT2i与内皮素受体拮抗剂联合，可实现机制互补、增效减负，强化尿蛋白控制并减少液体潴留不良反应，提升治疗安全性。此外，近期北京大学第一医院吕继成教授团队发表于JASN的研究首次证实，中国原研SGLT2i恒格列净联合安立生坦的方案安全有效、患者耐受性良好，二者联合使用提供了高质量临床证据。

《肾医线》：

您最新的内皮素受体拮抗剂安立生坦、SGLT2i恒格列净及其联合方案治疗IgA肾病的随机交叉研究发表于JASN杂志，能否请您简要介绍这项研究的设计思路与主要研究目的？

吕继成教授：

当前CKD（含IgA肾病）的基础支持治疗手段日趋完善，除经典RAS阻断剂外，SGLT2i已被KDIGO等CKD指南列为降尿蛋白、保护肾功能的关键用药；内皮素受体拮抗剂近年也迎来突破性进展，同样具备明确的降蛋白尿疗效。

但临床实际诊疗中存在一个亟待解答的关键问题，IgA肾病患者在规范使用RAS阻断剂基础上，SGLT2i与内皮素受体拮抗剂该如何选择序贯使用顺序？二者联合治疗能否实现疗效叠加？本研究正是围绕这一临床痛点展开。

本研究聚焦IgA肾病患者在RAS阻断剂基础上，SGLT2i与内皮素受体拮抗剂单用、联用的疗效与安全性，采用开放标签、随机交叉对照设计[12]。研究共纳入65例24 h尿蛋白定量≥0.5 g/d、eGFR≥35 ml/min/1.73 m2且经肾活检确诊的原发性IgA肾病患者。所有受试者均接受过足量RAS阻断剂治疗，完成4周筛选观察期后，随机接受安立生坦5 mg/d、恒格列净10 mg/d及两药联合治疗。每个治疗阶段持续4周，完成后进入4周洗脱期，再轮换至其余治疗方案，采用随机交叉设计完成全部疗程。

研究主要终点为探究安立生坦与恒格列净降蛋白尿效应是否存在关联；次要终点包括两种药物单独及联合使用对尿蛋白、eGFR的影响，同时系统评估整体用药安全性，重点监测内皮素受体拮抗剂常见的水钠潴留、药物相关贫血等。

《肾医线》：

这项研究取得了哪些关键结果？恒格列净作为我国首个自主原研的SGLT2i，您如何看待其在本研究所展现的价值？

吕继成教授：

本研究关键结果可分为疗效、安全性两大维度：

疗效层面，单用恒格列净、安立生坦均可显著降低患者蛋白尿，两药联合时尿蛋白肌酐比值（UPCR）降幅超40%。主要终点证实，恒格列净与安立生坦的降蛋白尿效应无相关性，二者作用机制相互独立。恒格列净单药使患者UPCR平均下降21%，与既往相关CKD试验中SGLT2i的临床疗效数据高度一致。

安全性层面，即使是高选择性内皮素受体拮抗剂安立生坦，水肿、水钠潴留整体不良反应发生率达22%；其中体重涨幅超2 kg的重度水钠潴留发生率为5%，是临床长期使用该类药物的主要顾虑。而恒格列净与安立生坦联合给药后，水肿整体发生率降至9%以下，重度水钠潴留发生率仅2%；水肿整体发生率降幅接近2/3，重度不良反应发生率降低超50%。 这是因为恒格列净具备明确的利尿消肿、心脏保护作用，可直接抵消安立生坦诱发的水钠潴留。

此外，单用安立生坦治疗1个月，患者血红蛋白呈下降趋势；联合恒格列净后，血红蛋白下降幅度显著缓解。主要基于以下两方面原因：一方面恒格列净通过利尿减轻水钠稀释带来的贫血；另一方面药物本身可改善肾脏病相关贫血，双重机制抵消安立生坦的血液系统不良反应。同时试验观察到恒格列净对eGFR存在一过性影响，即用药期间eGFR短期轻度下降，但停药后可完全恢复。提示恒格列净短期降蛋白尿的作用，很大一部分来源于肾脏血流动力学调节效应。

综上，恒格列净、安立生坦单药均可有效降低IgA肾病患者尿蛋白，但安立生坦单药存在水钠潴留、贫血等安全隐患，联合SGLT2i恒格列净后，可在保证强效降蛋白的基础上，大幅改善用药安全性。基于该结论，临床更推荐IgA肾病患者在RAS阻断剂基础上，先联用SGLT2i，再序贯添加内皮素受体拮抗剂，相较单独使用内皮素受体拮抗剂，能为患者带来更优的风险获益比。

《肾医线》：

基于您的研究观察，对于这些蛋白尿基线较低的广大CKD患者，恒格列净是否同样能带来稳健的肾脏保护作用？

吕继成教授：

恒格列净作为我国自主研发的新型SGLT2i，既往已有糖尿病、心衰相关临床研究，但专门针对CKD的高质量循证证据仍相对有限，本次IgA肾病试验为其在肾病领域应用提供了有力证据。

本研究入组IgA肾病患者基线尿蛋白≥0.5 g/d，该蛋白尿区间与绝大多数普通CKD患者基线水平高度重叠，研究结论具备广泛外推价值。试验证实恒格列净可通过调控肾脏血流动力学，缓解肾小球高压、高滤过状态，发挥降低蛋白尿作用。除此之外，恒格列净还通过阻断钠-葡萄糖协同转运通道，减少肾小管耗氧量，减轻肾小管长期高负荷，能够提供长期肾脏保护效应。

横向对比两类药物远期肾脏获益可以发现，内皮素受体拮抗剂单药降蛋白幅度可达30%~40%，但长期随访中，其仅能小幅延缓年化eGFR斜率约1 ml/min/1.73m2/年[10]；而现有研究显示[13]，SGLT2i在非糖尿病肾病人群中蛋白尿降幅约20%（与本次恒格列净21%的降幅匹配），但长期肾功能保护优势显著，eGFR斜率较未使用SGLT2i的对照组少下降2.4 ml/min/1.73 m2/年。这提示，SGLT2i的肾脏保护获益不完全依赖降蛋白尿幅度，对肾小管的长效保护作用，使其远期肾功能获益优于内皮素受体拮抗剂。

综上所述，CKD患者在规范RAS阻断剂基础上，应优先联合恒格列净，后续再序贯内皮素受体拮抗剂。该方案既能最大化长期肾功能保护，叠加更强的降蛋白尿效果，同时借助恒格列净抵消内皮素受体拮抗剂水肿、贫血等不良反应，为广大不同蛋白尿基线的CKD患者提供兼顾疗效与安全的优化治疗路径，对未来CKD的临床用药具有重要指导意义。

总结

SGLT2i、内皮素受体拮抗剂现已成为IgA肾病全程管理中关键的支持治疗手段。吕继成教授团队最新发表于JASN的研究证实，恒格列净与安立生坦作用通路相互独立，二者联用可强效降低蛋白尿，并显著改善安立生坦单药诱发的水钠潴留、贫血等不良反应。研究创新性提出“先联用SGLT2i、再序贯内皮素受体拮抗剂”的优化用药策略，同步实现降蛋白尿、长期护肾与用药安全三重获益，或将成为IgA肾病及广泛CKD支持治疗的新标准。

专家简介


张宏 教授
北京大学第一医院

主任医师 博士生导师

北京大学第一医院肾内科主任，北京大学肾脏疾病研究所副所长。

毕业于北京大学医学部，日本冈山大学医学博士，美国耶鲁大学医学院遗传系客座研究员。

国际肾脏病学会教育大使，国之名医-优秀风范奖获得者。

中华医学专项人才、教育部新世纪优秀人才、国家自然科学基金委杰出青年。

国际肾脏病学会（ISN）东北亚委员会委员；ISN继续教育顾问委员会委员， ISN 临床试验促进委员会委员、 ISN 临床研究委员会委员；国际IgA肾病合作组（IIGANN)专家委员会委员， IIGANN-China主席；亚太肾脏病学Nephrology 责任编委；中华医学会肾脏病学分会第十届常委；中国医师协会肾脏内科医师分会四届常委；中国医师协会循证医学分会常委；北京肾脏病学会副主委

研究方向：肾小球疾病发病机制及诊疗策略。主持多项国家及部委级课题和国际合作研究，是IgA肾病国际多中心研究TESTING研究的全球负责人，CREDENCE研究中国区负责人。指导的研究生2名获全国优博，1名获北京市优博，3名获北京大学优博。发表SCI论文200余篇。


吕继成 教授
北京大学第一医院

北京大学第一医院教授、主任医师、博士研究生导师

国际IgA肾病联盟（IIgANN）研究科学委员会委员，IIgANN中国分支的科学委员会共同主席

中国医师协会循证医学专委会肾脏学组委员兼秘书长

国家杰出青年基金获得者（2019）

科技部中青年科技创新领军人才（2018）

国家自然基金优秀青年基金获得者（2013）

教育部新世纪优秀人才（2012）

Lancet、Nature Review Primer、Kidney Int、AJKD等杂志审稿人

主要研究方向IgA肾病发病机制及治疗；慢性肾脏病循证医学研究

发表SCI论文100多篇，包括Lancet、JAMA、Eur Heart J、JASN、KI、AJKD等期刊，多项成果影响了国际肾炎领域及高血压领域指南的修订；

开发了包括IgA肾病I类新药（first-in-class）、无创诊断试剂盒以及居家肾功能检测仪器等多项转化成果，转化金额人民币超过2亿，并连续入选了爱思唯尔中国高被引学者以及全球前2%科学家榜单。

参考文献
1.中国IgA肾病协作组（IIgANN-China）科学委员会. 中华内科杂志. 2025; 64 (10): 918-944.
2.Li G, et al. J Nephrol . 2025 Jul; 38(6): 1557-1564. 
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5.Yamaguchi Y, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2026; 21(5): 615-625. doi:10.2215/CJN.0000000952.
6.侯凡凡、聂晟. 中国IgA肾病患者诊疗现状蓝皮书，2025版
7.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) IgAN and IgAV Work Group, et al. Kidney Int. 2025 Oct; 108(4S): S1-S71.
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12.Chen Q, et al. J Am Soc Nephrol . 2026 Apr 8. doi: 10.1681/ASN.0000001097. Online ahead of print.
13.Wheeler DC, et al. Kidney international. Jul 2021;100(1): 215-224.