编者按：慢性肾脏病（CKD）影响约6%的育龄女性，并与生育能力下降密切相关，但其机制尚不明确。在2026年欧洲肾脏协会大会（ERA 2026）上，来自英国剑桥大学贡维尔与凯厄斯学院（Gonville and Caius College）的Alec Morley博士团队汇报了一项关于炎症在CKD相关不孕中作用的研究（摘要号：1743）。该研究结合观察性蛋白质组学与孟德尔随机化分析，为炎症机制在CKD相关不孕中的核心作用提供了新证据。肾医线邀请Alec Morley博士对这项研究进行了深度解读。

研究背景
CKD相关不孕的机制谜团
——激素假说面临挑战

CKD对女性生育能力的影响是临床中不可忽视的问题。传统观点认为，CKD通过扰乱下丘脑-垂体-卵巢轴导致激素紊乱，从而引发不孕。然而，多项大型队列研究并未完全支持这一假说。

“我们猜想，炎症因素或许才是连接肾病与不孕的中间机制。”Morley博士在采访中指出。慢性炎症和氧化应激是CKD的核心特征，既往研究已发现其在CKD和生育力下降中均扮演重要角色，但将循环炎症蛋白与卵巢储备、不孕结局直接关联的研究尚属空白。蛋白质组学技术的发展为系统探索炎症蛋白在CKD相关不孕中的作用提供了可能。

因此，Morley博士团队开展研究，旨在交叉验证不孕、炎症蛋白与激素表达三者之间的内在作用机制。

研究方法
双管齐下的证据链构建

研究采用“观察性+遗传推断”双平台设计，旨在从关联性和因果性两个层面探索炎症的作用。

观察性队列分析

研究纳入101例CKD女性患者（包括22例肾移植受者）和56例健康对照，进行血浆炎症蛋白质组学检测。分析炎症蛋白表达与抗米勒管激素（AMH）、窦卵泡计数（AFC）两项卵巢储备关键指标，以及卵泡刺激素、黄体生成素、雌激素、孕激素、催乳素和睾酮等生殖激素的关联。采用校正线性回归模型，并以5%的错误发现率进行多重比较校正。

遗传推断分析

为进一步探索因果关系，研究运用孟德尔随机化和贝叶斯共定位分析，利用公开的全基因组关联研究汇总数据——英国生物样本库超3万名受试者的蛋白数量性状位点全基因组关联研究数据，以及Venkatesh团队发布的欧洲人群特发性不孕相关研究结局数据，以蛋白质数量性状位点为工具变量，评估基因层面预测的炎症蛋白水平与不孕结局的因果关系。

研究结果
61种炎症蛋白与卵巢储备相关

患者基线特征见表1。在101例CKD患者中，298种可分析的炎症蛋白中有61种与AMH或AFC存在显著统计学关联（图1、图2），提示炎症蛋白与卵巢储备受损存在广泛联系。值得注意的是，肾移植亚组中未发现显著关联。

表1. 基线特征



图1. 全部CKD队列中抗米勒管激素（AMH）相关蛋白质组分析火山图，标注排名前20的显著关联蛋白


图2. 全部CKD队列中AFC相关蛋白质组分析火山图，标注排名前20的显著关联蛋白

遗传推断分析识别出6种与不孕结局存在潜在因果关联的蛋白：CREDL2、FXYD5、LAIR1、LGALS9、MEPE和TNFSF13（图3），进一步支持炎症通路在CKD相关不孕中的因果作用。

图3. 与不良生育结局存在显著关联的蛋白热图（橙色代表风险升高）

功能注释显示，与AFC下降相关的蛋白主要富集于细胞因子相关通路；而与AMH下降相关的蛋白则富集于肿瘤坏死因子信号通路，且多定位于细胞质膜外部。这一差异为后续靶向干预和生物标志物的开发提供了潜在方向。

结论与临床启示
炎症通路或是关键靶点

CKD患者体内炎症蛋白表达紊乱，与窦卵泡数降低相关的蛋白主要参与细胞因子通路；与AMH下降相关的蛋白则富集于肿瘤坏死因子信号通路，且定位于细胞膜外侧，未来或为临床诊疗及新药研发提供潜在靶点。

肾移植受者体内未观测到上述显著关联，提示移植术后机体炎症驱动因素得以缓解。炎症蛋白与生殖激素关联微弱，说明慢性肾脏病女性不孕的核心介导机制为炎症通路，而非激素紊乱。

Morley博士指出，目前该研究仍处于初步探索阶段，但可为后续深入研究奠定基础。团队下一步计划开展纵向随访研究，观察这类女性后续能否顺利正常妊娠，后续还将探索靶向炎症的治疗方案，但相关研究尚需较长周期推进，且必须充分评估这类抗炎药物在孕期使用的安全性。

Morley博士最后谈道，此次大会上展示的研究让他更加意识到，将遗传学手段融入相关研究有助于明确疾病因果关联、加深对发病机制的理解，最终有望落地转化为临床诊疗手段。