编者按

2023年12月6~10日，中华医学会肾脏病学分会2023年学术年会（CSN 2023）于福建省厦门市召开。会上，国内外肾脏病学领域知名专家学者深入探讨肾脏病及相关学科的基础、临床研究进展。2023年12月7日，复旦大学附属中山医院俞小芳教授进行了题为“透析患者心血管并发症相关生物标志物的研究进展”的学术报告。本文整理俞小芳教授报告精华内容，与读者分享。

根据最新的中国全国血液净化登记系统（CNRDS）报告，截至2022年12月底，中国大陆地区现有维持性血液透析患者约84.4万人[1]，且每年新增血液透析患者数仍在快速增长之中。长期以来，心血管疾病（CVD）一直是腹膜透析和血液透析患者最常见的并发症和最主要的死亡原因。对透析患者CVD相关生物标志物的研究探索可为早期诊断、干预治疗和预后评估等提供重要价值。目前常见的透析患者CVD相关生物标志物分类见图1。

图1. 透析患者CVD相关生物标志物分类

01

心血管系统相关标志物

高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTnT）

血清hs-cTnT采用亲和力更高的抗体来检测肌钙蛋白，敏感度和精确度较传统cTns检测更好，已被广泛用于临床普通人群心肌梗死的诊断。血清hs-cTnT是透析患者CVD的独立预测因子[2]。但这一指标易受肾功能水平、透析状态等多种因素影响，灵敏度和特异性方面仍有待提高，使用该指标时需要考虑患者的透析方式和透析龄等。

氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）

心室细胞在应激、心肌缺血和心室容量负荷过重等病理状态下会合成大量有生物活性的B型脑钠肽（BNP）和无生物活性的NT-proBNP，已被广泛用于普通人群心力衰竭、急性心肌梗死等CVD的临床诊断和危险分层。终末期肾病患者特异性BNP和NT-proBNP阈值升高与CVD死亡和全因死亡正相关[3]。此外，NT-proBNP对血液透析患者预后预测也有时限性，如预测急诊就诊时限5天、发生CVD事件的时限25天、ICU/住院的时限65天[4]。

可溶性人基质裂解素 2（sST2）

sST2是白介素受体家族的一员，目前已被多国指南推荐用于心力衰竭患者的预后判断和危险分层。在透析患者中，sST2单独诊断预测全因死亡、CVD死亡风险，与NT-proBNP和hs-cTnT无差异，而sST2与NT-proBNP和hs-cTnT联合诊断较单独诊断对全因死亡和CVD死亡的预测价值更高。

半乳糖凝集素-3（Gal-3）

Gal-3是凝集素家族中的β-半乳糖苷结合蛋白，由巨噬细胞、肥大细胞和其他免疫细胞所表达。Gal-3最主要的功能是参与炎症和纤维化，所以与多种疾病的临床过程有关，在CVD中也表达升高。多中心RCT研究提示，Gal-3升高是血液透析患者CVD死亡和全因死亡的危险因素[5]。

颈动脉内膜-中层厚度（cIMT）

cIMT是目前临床评价动脉粥样硬化的重要指标之一，美国心脏协会对cIMT增厚的定义是颈总动脉IMT≥1.0 mm及（或）颈动脉分叉IMT≥1.2 mm。腹膜透析患者cIMT水平升高与腹膜透析患者CVD的发生率和死亡率相关；且当cIMT＞0.75 mm时，CVD死亡率已显著上升[6]。

02

尿毒症毒素

尿毒症毒素指随着肾功能减退，在机体组织和血液中积累并导致尿毒症症状、细胞和组织器官结构损伤与功能失常、机体代谢紊乱的物质，分为水溶性小分子毒素、中大分子毒素和蛋白质结合毒素。这些毒素大部分临床上无法常规检测，但危害巨大，可促进心肌纤维化、加速动脉粥样硬化，以及促进血栓形成、中膜钙化、内膜增生和微血管稀疏等病理生理过程，造成各种心脑血管疾病。

血清硫酸吲哚酚IS、硫酸对甲酚pCS升高增加血液透析患者心血管死亡风险。美国大型多中心队列研究HEMO研究显示，在低血清白蛋白的血液透析患者中，血清IS和pCS升高增加患者心血管死亡和全因死亡[7]。多项基础研究表明IS、pCS可以促进血管钙化[8-10]。复旦大学附属中山医院血透中心针对220例血透患者的临床研究发现，血清pCS升高是血透患者发生缺血性脑卒中的危险因素[11]。海军军医大学第二附属医院的研究发现，pCS升高与腹透患者CVD等不良预后有关[12]。TMAO作为一种水溶性的肠源性小分子尿毒症毒素，与尿素氮类似，在两次血液透析间期会在体内蓄积，也被证实与各种CVD发病密切相关；复旦大学附属中山医院血透中心一项前瞻性队列研究发现，TMAO>4.73 μg/ml的血透患者全因死亡及心血管死亡均明显升高[13]；来自中山大学的一项多中心研究提示血清TMAO水平升高与男性腹透患者CVD死亡风险独立相关[14]。

03

CKD-MBD相关标志物

CKD- MBD是内皮功能障碍、心房僵硬和血管钙化的主要驱动因素，导致CKD患者发生心血管疾病。在维持CKD矿物质和骨代谢稳态中，FGF-23、骨保护素（OPG）、甲状旁腺激素和骨化三醇等发挥着重要作用。CKD患者低血清Klotho、高血清 FGF-23与血管钙化、心律失常、心肌肥厚和心肌纤维化等密切相关[15]。研究发现，血清Klotho水平是血液透析患者CVD发病率的独立预测因素[16]，OPG是唯一能预测血液透析患者CVD发生的骨代谢蛋白[17]。

04

蛋白质糖化相关标志物

糖化修饰是一种非酶促的共价翻译后修饰，可通过改变蛋白质的功能、聚集状态和激活信号通路导致衰老、神经退行性疾病、糖尿病并发症和癌症等疾病。糖化白蛋白GA可促进心肌炎症和氧化应激，提示CVD死亡风险。来自日本的研究发现，当GA水平≥22%时，血液透析患者CVD死亡率明显升高，因此日本的指南推荐目标GA水平降低至<20.5%，可预防心血管死亡[18]。侯凡凡院士团队的血透患者前瞻性队列研究发现，皮肤AGEs水平与血液透析患者CVD死亡率相关[19]。复旦大学附属中山医院基于糖化蛋白质组学筛选心血管并发症标志物的研究发现，糖化蛋白标志物联合诊断对血液透析患者CVD早期诊断效率高[20]。

总结

许多生物标志物已展现出对透析患者CVD并发症较好的预测诊断能力，也为阐明发病机制、辅助临床治疗等方面提供了新的研究方向，有望成为透析患者CVD并发症的预测指标和治疗靶点。这些标志物均不同程度地受到患者肾功能水平和透析状态的影响，不同标志物之间也存在相互作用，仍需深入研究上述标志物的动态变化趋势、具体作用靶点和潜在发生机制，设定可信的临界值，探索更优的检测方法。单个诊断生物标志物的测量值不足以精确诊断或全面预测尿毒症透析患者CVD的发生，多种标志物联合诊断对透析患者CVD的预测将更有临床价值；而生物标志物与临床危险因素联用构建预测模型能更大程度地提高对透析患者CVD并发症的预测能力。

俞小芳 教授

博士，肾内科主任医师，博导
上海市肾病与透析研究所副所长
上海市医学会肾脏病分会腹膜透析学组副组长
主持国家自然科学基金4项
各类人才项目4项
累计科研经费250余万
参与《实用内科学》等书籍及腹膜透析相关指南的编写
研究成果获上海市科技进步奖一等奖
2015年荣获“上海肾科青年学者奖”
2018年入选“上海市青年拔尖人才”。

参考文献
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