全球人口老龄化使老年终末期肾病患者数量逐年攀升。得益于外科技术精进与围手术期管理优化，越来越多65岁以上患者得以接受肾移植。与年轻人群不同，老年受者常合并多种慢性病，免疫系统呈“免疫衰老”状态，移植后首要威胁并非急性排斥，而是感染、心血管事件及恶性肿瘤导致的死亡。因此，如何为这一特殊人群量身定制“足够且不过量”的免疫抑制方案，成为临床焦点。2025年11月，《美国肾脏病学会杂志》发表了OPTIMIZE随机对照试验及其述评，为老年肾移植的免疫抑制策略提供了迄今最高质量的循证依据。

一、研究设计与干预

OPTIMIZE是一项由多中心、开放标签的实用型随机对照试验，在荷兰6家与比利时1家移植中心同步完成。研究对象为年龄≥65岁的首次肾移植受者，依据供肾来源分为两层：A层接受≥65岁死亡供肾（Eurotransplant Senior Program, ESP）；B层接受<65岁死亡供肾或任何年龄活体供肾。受者按1∶1比例随机分配至TEP组（低剂量他克莫司+依维莫司+泼尼松龙）或TMP组（标准剂量他克莫司+吗替麦考酚酯500 mg bid+泼尼松龙）。

所有受者均接受白介素-2受体拮抗剂诱导。他克莫司目标谷浓度在TEP组随时间递减：0~3个月5~7 ng/ml，3~6个月2~4 ng/ml，6个月后1.5~4 ng/ml；TMP组对应为8~12、6~10、5~8 ng/ml。依维莫司目标谷浓度全程维持3~6 μg/L。主要终点设定为成功移植率，即术后2年存活且移植物有功能，eGFR高于预设阈值（A层30 ml/min/1.73 m2，B层45 ml/min/1.73 m2）。

二、主要结果

2019年7月~2025年4月，共379例受者入组（A层198例，B层181例）。中位年龄70岁，女性占29%，供者中位年龄68岁。随访24个月，药物浓度达预设范围，两组他克莫司暴露全程保持显著差异。

意向性分析显示：TEP组50%（94/187）达到主要终点，TMP组为57%（110/192），差值-7%（95%CI：－17%~3%，P=0.91），既未显示优效，也未证明非劣。次要终点方面，两组2年受者生存率均为89%，移植物生存率分别为83%与84%（P=0.65），穿刺证实急性排斥（tBPAR）发生率分别为11%与8%（P=0.22）（图1）。24个月eGFR均值均为48 ml/min/1.73 m2，eGFR年斜率差异无统计学意义。

图1. TEP组与TMP组主要终点和次要终点的风险差异

安全性方面，总体感染率两组相似（81% vs. 83%），COVID-19、CMV、BKV感染率亦无差异；恶性肿瘤发生率TEP组呈下降趋势（9% vs. 15%，P=0.051），主要得益于非皮肤癌减少。值得注意的是，TEP组水肿/容量负荷表现显著增多（59% vs 43%，P=0.002），12个月时蛋白尿、LDL胆固醇及甘油三酯水平亦显著升高，提示依维莫司相关代谢副作用不可忽视。

三、讨论

同期配发的述评中，Brennan教授指出，OPTIMIZE的“阴性”结果并非失败，而是对老年免疫抑制策略的再校准。其一，研究为研究者主导、真实世界设计，无工业资助，外推性强；其二，他克莫司暴露分离清晰，避免了既往钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）减量试验中浓度重叠导致的混淆；其三，TMP组吗替麦考酚酯剂量合理（500 mg bid），避开了与他克莫司联用时的过度暴露陷阱，既未增加排斥，也未升高感染。反观mTORi依维莫司，理论上的“抗癌”与“抗病毒”优势在2年层面并未兑现，反而带来水肿、高脂血症与蛋白尿。

作者强调，老年受者因免疫衰老本身排斥风险已降低，继续叠加免疫抑制强度并不能转化为生存获益，反而增加药物毒性。OPTIMIZE的结果与既往TRANSFORM研究（平均年龄49岁）遥相呼应：mTORi替代吗替麦考酚酯仅实现“非劣”，却伴随更多副作用；而BENEFIT-EXT研究虽显示belatacept替代环孢素可带来4~7 ml/min的7年GFR获益，但其对照组为肾毒性更高的环孢素，且belatacept组出现更多移植后淋巴增殖性疾病。因此，OPTIMIZE可被视为老年人群CNI最小化策略的“终点线”：单纯降低他克莫司并叠加依维莫司并不能改善预后，真正的肾功能保护可能需要完全撤离CNI，而非仅仅“减量”。

四、总结

OPTIMIZE以高质量随机证据表明，在65岁以上肾移植受者中，低剂量他克莫司联合依维莫司方案并未优于标准剂量他克莫司联合合理剂量吗替麦考酚酯的传统三联方案；两组在排斥、感染、肾功能等核心指标上表现相当，而mTORi带来的代谢与容量副作用更为明显。老年移植的“优化”不应再追求更强或更新的免疫抑制，而应致力于“更少、更精准”地使用现有药物：以最低有效浓度维持免疫平衡，把治疗重心转向心血管保护、感染防控与肿瘤筛查。如何延长受者长期生存并保持良好生活质量，才是老年肾移植下一场攻坚战的核心。

参考文献：
Sanders JSF, et al. JASN. 2025: 1-11. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.0000000924.  
Brennan, DC. JASN. 2025: 1-3. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.0000000939.