编者按

2025年美国肾脏病学会（ASN）年会的“糖尿病肾病精准治疗”口头摘要报告专场，多项基础与临床研究为精准诊断、风险分层和治疗反应评估提供了全新的科学证据。本文聚焦两个重要领域：SGLT2 抑制剂在缺氧应激调控中的潜在机制以及肾小球筛分指数（GSI）作为新型疾病进展标志物的应用前景，旨在为临床医生提供更深入的机制理解与临床启示。

研究一：SGLT2 抑制剂可逆转糖尿病肾病中缺氧诱导因子（HIF）-1α 调控网络的激活

【TH-OR076】SGLT2 Inhibitors Reverse Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1A Regulatory Network Activation in Diabetic Kidney Disease

缺氧应激会导致2型糖尿病（T2D）相关的肾小管损伤。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能有助于减轻T2D患者的肾脏缺氧状态。

美国密歇根州安娜堡大学的Viji Nair等进行了一项研究，采用缺氧诱导因子1α（HIF1A）调控基因网络，评估SGLT2i针对T2D患者缺氧相关肾损伤的潜在治疗靶向价值。

结果发现，HIF1A是缺氧通路中的关键转录因子（TF）。对T2D青少年患者的肾活检样本进行单细胞RNA测序（scRNAseq）发现，172个受HIF1A调控的转录本存在细胞类型富集特征，且这一结果在肾脏精准医学项目（KPMP）的T2D患者群体中得到验证。

对这172个HIF1A调控基因的启动子进行比较分析，鉴定出与HIF1A相关的保守启动子结构，该结构可协调基因的共表达。利用含HIF1A的上述结构（主要由Krüppel样因子[KL]家族和ETS家族转录因子组成）进行全基因组搜索，拓展了原始缺氧相关基因网络，在初始基因列表外新增了潜在缺氧相关基因，最终构建包含237个基因的重构网络，涉及7条与缺氧应激相关的重叠通路。

KPMP的多组学数据显示，该网络中85%的基因启动子位于开放可及染色质区域；在适应性近端肾小管（PT）细胞与健康PT细胞之间，62个网络基因存在染色质可及性差异和表达差异。通过对早期糖尿病肾病（DKD）[尿白蛋白/肌酐比值（uACR）30~300 mg/g，估算肾小球滤过率（eGFR）＜90 ml/（min·1.73m²）]和晚期DKD[uACR＞300 mg/g，eGFR＜90 ml/（min·1.73m²）]患者的RNA测序数据进行分析，记录到该网络的渐进式变化。该网络在缺氧类器官模型中也得到验证。

对接受SGLT2i治疗的T2D青少年患者PT细胞进行scRNAseq分析显示，疾病状态下该网络出现的异常扰动可通过SGLT2i治疗得到有效纠正（图1）。

结论

本研究表明，SGLT2i干预可能减轻缺氧应激相关的肾脏损伤。

图1. 与未经治疗的T2D相比，接受SGLT2i治疗的T2D青少年的HIF1A调节网络更接近健康控制状态

临床启示

SGLT2抑制剂在DKD中不仅具有降糖与肾脏血流动力优化作用，本研究进一步提示其可能通过逆转PT细胞中的HIF1A调控网络激活来改善缺氧相关损伤。这为解释SGLT2i的“超越降糖的肾脏获益”提供了分子层面的新证据。对于早期DKD患者，尤其是以肾小管间质损伤为主的表型，SGLT2i可能更具治疗优势；同时该网络有望作为未来疗效监测或药物开发的分子靶点。

研究二：肾小球筛分指数：糖尿病患者肾小球通透性与疾病进展的新型标志物

【TH-OR074】 Glomerular Sieving Index: Novel Marker of Glomerular Permeability and Disease Progression in Diabetes

内皮糖萼中糖胺聚糖（GAGs）的丢失是糖尿病肾病（DKD）的关键病理生理改变，会导致肾小球溶质通透性和水动力通透性增加。泰国朱拉隆功国王纪念医院的Aschariya Wipattanakitcharoen等开展了一项研究，假设通过模拟内皮GAGs丢失引发的肾小球滤过率（GFR）和尿白蛋白排泄量（UAE）变化，来阐明肾小球筛分系数（S）、GFR与UAE之间的关联。

研究采用肾小球滤过的超微结构流体动力学模型和白蛋白重吸收的饱和内吞模型，模拟不同内皮GAGs体积分数下的肾小球筛分系数（S）、GFR和UAE。

模拟结果显示，肾小球筛分系数（S）与UAE/GFR比值之间存在近似线性的对数-对数关系，可用公式S=0.0026×(UAE/GFR)0.1290描述。因此，(UAE/GFR)0.1290这一表达式可作为肾小球筛分系数的替代指标，称为肾小球筛分指数（GSI）。

为验证该新型指数，研究比较了GSI与现有肾小球通透性标志物UAE，二者与DKD关键病理改变的相关性。在一项纳入1386例糖尿病患者、中位随访11年的回顾性队列研究中，进一步评估了GSI对不良结局[eGFR持续下降≥50%且持续≥28天、eGFR＜15 ml/（min·1.73m²）且持续≥28天，或者死亡]的预测价值。

结果显示，GSI与肾小球基底膜宽度（Pearson相关系数r=0.59vs.UAE的0.43）和系膜体积（r=0.60 vs. UAE的0.41）的相关性均高于UAE。在预测主要复合终点方面，GSI表现优于UAE：其赤池信息量准则更低（4120 vs. 4181），10年布里尔分数更低（0.15 vs. 0.16），C指数显著更高（0.662 vs. 0.647，P=0.016）。

结论

与UAE相比，GSI更能反映肾脏的结构性改变，且对DKD患者的不良结局具有更优的预测价值，支持其作为肾小球通透性和疾病进展的替代标志物的潜在应用前景。

临床启示

肾小球筛分指数的提出，是糖尿病肾病评估手段的一次重要演进。GSI基于理论模型，整合了尿蛋白与肾功能信息，可更准确反映内皮糖萼损伤、肾小球基底膜增厚及系膜扩张等DKD核心病理改变，并在预测长期不良结局（包括eGFR快速下降与终末期肾病）方面表现优于UAE。未来，GSI有望成为临床实践中用于早期风险分层、精准随访和治疗决策支持的新型生物标志物。