摘要

IgA肾病的病理特征包括肾小球系膜区IgA沉积，其临床和病理表现高度多样化，给早期预测IgA肾病的预后带来了挑战。近年来，研究发现肾小球基底膜（GBM）的超微结构异常在IgA肾病中较为常见，但关于GBM超微结构变化在IgA肾病患者中的临床意义和预后价值的研究较少。近期，上海交通大学附属瑞金医院谢静远教授团队一项最新研究被Kidney360接收。该研究探讨了GBM增厚与IgA肾病患者长期预后之间的关系。本刊整理核心内容，以飨读者。

研究背景

IgA肾病的发病机制复杂，涉及遗传和环境因素。IgA肾病的特征是肾小球系膜区IgA1沉积，其形成与半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）和抗糖基抗体形成的免疫复合物有关。此外，IgA肾病的病理分类系统多种多样，其中最广泛认可的是牛津分类系统（MEST-C），该系统基于系膜细胞增生（M）、内皮细胞增生（E）、肾小球节段性硬化（S）、间质纤维化/肾小管萎缩（T）和新月体（C）等指标对IgA肾病进行评分。然而，这些指标在预测IgA肾病预后方面存在一定的局限性。因此，研究者们开始关注电子显微镜下IgA肾病的超微结构变化，尤其是GBM的厚度和质地变化，以期发现新的预后指标。

研究方法

该研究为一项回顾性纵向队列研究，共纳入1006例经肾活检证实的原发性IgA肾病患者，这些患者均在上海瑞金医院接受了肾活检。纳入标准包括：年龄超过14岁、经活检证实的原发性IgA肾病以及有可用的肾活检电子显微镜评估。排除标准包括：肾活检标本未显示肾小球或仅显示硬化或塌陷的肾小球，以及随访时间少于3个月。
研究的主要终点为终末期肾病（ESRD），定义为估算肾小球滤过率（eGFR）<15 ml/min/1.73m²、透析或肾移植。
研究中还对患者的肾活检样本进行了免疫荧光染色，以评估系膜增生与异常GBM厚度之间的相关性。此外，研究者对617例患者进行了20个与IgA肾病相关的单核苷酸多态性（SNP）的基因分型，并对56例患者进行了全外显子测序，以探索可能与GBM超微结构变化相关的潜在变异。

研究结果

1.研究队列特征

在1006例患者中，52%为女性，平均年龄为37.3岁。其中，80例（8%）患者存在GBM厚度异常，包括29例（3%）GBM增厚和51例（5%）GBM变薄。25例（2%）患者存在GBM质地异常。在平均46.4个月的随访期间，91例（9%）患者进展为ESRD。

2.GBM超微结构变化的评估

研究中对GBM的超微结构变化进行了详细的评估。通过透射电子显微镜测量GBM厚度，采用正交截距法进行测量。研究定义GBM增厚为至少25%的GBM比正常更厚，GBM变薄为至少25%的GBM比正常更薄。

研究发现，GBM增厚的患者中，中位ESRD无事件生存时间显著短于GBM正常厚度的患者（92.7个月 vs. 160.8个月，P=0.014，图1A）。然而，GBM变薄的患者与GBM正常厚度的患者之间在中位ESRD无事件生存时间上没有显著差异（127.0个月 vs 160.8个月，P=0.14，图1B）。

图1. GBM异常患者无ESRD事件生存概率的Kaplan-Meier曲线

通过Cox回归分析，与GBM正常者比较，研究发现活检时GBM增厚的患者在未调整（HR=3.64，95%CI：1.47~7.55）和调整牛津评分（HR=2.92，95%CI：1.12~6.48）或国际IgA肾病风险预测工具（HR=3.51，95%CI：1.41~7.29）后，ESRD风险均显著增加。

3.遗传变异分析

为了探究GBM超微结构异常是否与遗传变异有关，研究者对56例患者进行了全外显子测序，并对617例患者进行了20个与IgA肾病相关的SNP的基因分型。结果显示，GBM变薄的患者中检测到罕见有害变异的趋势，但由于病例数较少，统计学意义有限。在GBM增厚的患者中，未发现与已知IgA肾病相关SNP的显著关联。然而，rs2071543的AA基因型以及HLA-DPB2rs3129269的TT基因型与IgA肾病中GBM的分裂或破裂有关。

此外，研究还计算了基于IgA肾病易感位点的两个遗传风险评分，但未发现GBM超微结构特征与这些遗传风险评分之间存在显著关系。

4.临床和病理参数的相关性

研究还分析了GBM特征与临床参数以及光镜和免疫荧光病理参数之间的相关性。结果显示，GBM增厚与活检时的尿蛋白水平和平均动脉压呈正相关（表1）。进一步的分析表明，即使在调整平均动脉压后，GBM增厚的患者仍有较高的ESRD风险（HR=2.89，95%CI：1.16~6.00）。此外，GBM增厚与牛津分类M1评分（表示系膜细胞增生）呈正相关。通过免疫荧光染色，研究发现GBM增厚的IgA肾病患者中，系膜细胞增殖率增加。这些结果表明，系膜细胞增殖可能与IgA肾病患者中GBM增厚有关。

表1.  logistic回归分析临床和病理参数与GBM增厚的相关性

研究结论

该研究表明，IgA肾病患者中GBM增厚与系膜增生和增殖相关，并与ESRD风险增加相关。这一发现提示，将GBM超微结构变化纳入IgA肾病的病理评估体系具有潜在价值。

总结

该研究首次报告了IgA肾病患者中GBM超微结构变化与肾病进展至ESRD之间的关系。研究发现，GBM增厚是IgA肾病患者进展至ESRD的独立风险因素，并且与系膜细胞增生相关。这些发现强调了将GBM超微结构变化纳入IgA肾病病理评估体系的重要性。未来需要进行更大规模、多样化的前瞻性研究，以克服该研究的局限性，并进一步验证这些发现。