编者按

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，相当比例的患者在确诊后10~20年内进展至终末期肾病（ESKD），其发病机制中补体旁路途径的过度激活被认为发挥了关键作用。

指南所设定的尿蛋白<0.5 g/d深度缓解逐步成为可及目标，治疗时机、深度与评估窗口的全面前移，推动IgAN从“延缓进展”走向“早期深度缓解”。

近年来，靶向补体系统的精准治疗已成为IgAN药物研发的热点方向。在第63届欧洲肾脏协会大会“肾脏病学高影响力临床试验（High impact clinical trials in Nephrology）”专题研讨会上，由我国自主研发的口服补体B因子（CFB）抑制剂盐酸兰诺可泮（MY008211A）治疗原发性IgAN的Ⅱ期临床研究12周中期分析重磅发布。本期我们对该研究进行系统梳理，供广大肾科同道参考。

研究背景

补体系统是固有免疫的重要组成部分，其旁路途径在缺乏抗体参与的情况下即可经“tick-over”机制持续低水平激活，并通过正反馈放大环路不断扩增[1]。CFB是该放大环路的核心组分：在D因子作用下，CFB被裂解并参与形成C3转化酶（C3bBb），进而驱动下游C5转化酶及膜攻击复合物（MAC）的生成。补体的异常活化与沉积已被证实参与多种疾病的病理过程，靶向补体的治疗策略在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等血液系统疾病中已取得突破，并正不断拓展至肾脏等其他疾病领域[2]。

在IgAN中，含半乳糖缺陷IgA1的免疫复合物沉积于肾小球系膜区，可激活补体旁路途径，导致局部补体沉积与肾脏损伤。盐酸兰诺可泮为化学药品1类新药，是一种强效的口服B因子抑制剂，可阻断补体旁路途径的放大环路，减少C3转化酶形成及下游C5转化酶与MAC的生成，从而降低肾小球的补体沉积，延缓IgAN进展[1,2]。

研究设计

MY008211A-IgAN-2-01研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照的Ⅱ期临床试验[3]。入组人群为18~75岁、经肾活检证实的原发性IgAN患者，估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73m²，且均在稳定的ACEi/ARB背景治疗基础上接受研究药物。

主要终点为第12周时24小时尿蛋白/肌酐比值（24h-UPCR）相对基线的比值；主要次要终点包括24h-UPCR、尿蛋白排泄量（UPE）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）随时间的变化，24h-UPE<0.5 g/d的患者比例，以及eGFR、血肌酐（Scr）和慢性疾病治疗功能评估-疲劳评分（FACIT-F）的变化。

本次中期分析的全分析集（FAS）定义为：最早随机化、至少接受1剂研究药物、完成12周治疗并具有可评估的12周主要终点数据的前48例受试者，数据截止日期为2026年1月15日。

基线特征

截至数据截止日，共筛选155例，入组74例。中期FAS纳入48例，其中200 mg组17例、400 mg组15例（合并试验组32例）、安慰剂组16例。各组人口学及基线特征总体均衡：平均年龄约38~41岁，合并试验组女性占50.0%；基线eGFR约70~80 mL/min/1.73m²；所有受试者均接受ACEi/ARB背景治疗，约20%~24%既往使用过糖皮质激素或免疫抑制剂。

疗效结果

主要终点方面，盐酸兰诺可泮表现出快速而稳健的降尿蛋白效应。第12周时，200 mg组与400 mg组24h-UPCR相对基线的几何均值比分别为0.623（95%CI 0.480~0.808）和0.485（95%CI 0.322~0.729），而安慰剂组为0.989（95%CI 0.811~1.210）。与安慰剂相比，200 mg组与400 mg组的UPCR降幅分别高出40.6%（P=0.017）和51.8%（P=0.001），均达到统计学显著性（图1）。


图1. 24h-UPCR相对基线比值。左图为第4周（D29）与第12周（D85）各治疗组24h-UPCR相对基线几何均值比柱状图；右图为基线至第12周各组24h-UPCR相对基线几何均值比的时间变化趋势。

次要终点进一步支持上述结果。第12周时，200 mg组与400 mg组达到尿蛋白缓解（24h-UPE<0.5 g/d）的患者比例分别为29.4%和40.0%，而安慰剂组为0.0%，高剂量组应答尤为突出（图2）。肾功能方面，治疗12周后各组eGFR保持稳定（相对基线几何均值比1.04~1.06），提示盐酸兰诺可泮在显著降低蛋白尿的同时未对肾功能产生不利影响（图3）。


图2.尿蛋白排泄量及尿蛋白缓解情况。左图为各治疗组24h-UPE相对基线几何均值比随访视的变化；右图为各组24h尿蛋白<0.5 g/d受试者比例随访视的变化。


图3.肾功能指标相对基线比值。左图为各治疗组eGFR相对基线几何均值比的变化；右图为各组Scr相对基线几何均值比的变化。

安全性

截至2026年1月15日，共有32例IgAN受试者接受盐酸兰诺可泮治疗，最长暴露169天，平均暴露132.2天。整体安全性良好：合并试验组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为81.3%，与安慰剂组（81.3%）相当；≥CTCAE 3级不良事件（6.3% vs. 12.5%）及严重不良事件（SAE，3.1% vs. 12.5%）发生率均低于安慰剂组（表1）。试验期间未观察到荚膜菌感染，无因不良事件导致的停药或死亡病例。最常见的不良事件主要与感染相关，包括上呼吸道感染、尿路感染及高尿酸血症。400 mg组报告1例药物性肝损伤（DILI），但该事件受其他混杂因素影响，整体安全性风险可控（表2）。

表1. 安全性分析

表2.主要不良事件构成


总结

本项Ⅱ期研究的12周中期分析表明，口服补体B因子抑制剂盐酸兰诺可泮治疗原发性IgAN可带来快速、显著的蛋白尿下降。12周的尿蛋白达标率高达40%（尿蛋白达标是指尿蛋白降至0.5 g/d以下），200 mg与400 mg组24h-UPCR降幅较安慰剂分别高出40.6%和51.8%，尿蛋白缓解率显著优于安慰剂，治疗12周后各组eGFR保持稳定，且总体安全性良好。基于补体旁路途径放大环路这一明确机制靶点，盐酸兰诺可泮为IgAN的补体靶向治疗提供了新的循证依据。

参考文献
[1] Monach PA. Complement. Arthritis Rheumatol, 2024, 76(1): 1-8.
[2] Gavriilaki E, de Latour RP, Risitano AM. Advancing therapeutic complement inhibition in hematologic diseases: PNH and beyond. Blood. 2022; 139(25): 3571-3582.
[3]Chen X, et al. Significant Proteinuria Reduction with the Oral Factor B Inhibitor MY008211A in IgA Nephropathy: 12-Week Interim Results from a Phase 2 Trial. ERA 2026.