编者按

尽管RAASi与SGLT2i的联合应用已成为指南基石，但临床实践中，大量患者仍在标准治疗下承受着蛋白尿持续进展。因血钾升高，大量CKD合并心衰患者无法满足长期使用MRA，研究表明2年停药超过50%[1]。德国MapHTN研究（纳入186 991例高血压患者）发现，尽管接受治疗，CKD患者中45%的血压未控制达标（>140/90 mmHg）[2]。他们的肾脏命运似乎被困在了一个看不见的玻璃天花板之下。

然而，变革正在发生。本届ERA 2026，三大全新机制药物以联合达格列净的"复方姿态"集体亮相，分别从内皮素通路精准阻断、非甾体MRA血钾安全突破、醛固酮合成源头抑制三个维度，向CKD的核心致病环节发起精准打击。Zibotentan以迄今最高选择性ETA拮抗实现"强效降蛋白"，Balcinrenone以非甾体结构破解"护心肾"与"惧高钾"的两难，Baxdrostat则从激素合成源头为顽固性高血压与CKD的交织困境提供全新解法。更重要的是，它们并非孤军奋战——与SGLT2i的联合，实现了机制互补与副作用精准对冲，勾勒出"增效减副"的联合治疗新范式。

2026年6月3日~6日，格拉斯哥。这不仅仅是一场学术会议的议程，更可能是CKD诊疗格局迎来关键转折的历史窗口。当三大新机制从Ⅱ期确证走向Ⅲ期硬终点验证中，我们或许正在见证：以多靶点精准干预为特征的CKD管理新时代，正从格拉斯哥启航。

三大创新机制
驱动CKD诊疗新格局？

PART 01
Zibotentan/Dapagliflozin
——首个ETASi类药物

当前RAASi联合达格列净已是CKD标准治疗方案，但不少患者经规范治疗后依旧遗留顽固性蛋白尿，持续加重肾脏损伤、影响远期预后。已有多项研究证实内皮素-1异常活化是导致足细胞损伤、诱发肾组织炎症与纤维化的独立通路，是减少蛋白尿的关键靶点。然而既往普通内皮素拮抗剂选择性不佳，受水钠潴留等副作用制约，临床落地困难。Zibotentan作为高选择性ETA受体拮抗剂应运而生，与达格列净联用有望实现“增效减副”，为这类难治蛋白尿患者带来全新治疗选择。

01、内皮素通路：CKD进展的另一关键驱动

内皮素-1（ET-1）通过激活内皮素A受体（ETA），介导血管收缩、足细胞损伤、炎症及纤维化，是独立于RAS通路的关键致病环节。Zibotentan是目前选择性最高的ETA受体拮抗剂（对ETA受体的选择性比对ETB受体高10万倍）[3]，可精准阻断ET-1介导的肾脏损伤通路，通过抑制肾小球内皮损伤、减少足细胞凋亡、阻断肾脏炎症纤维化进程，强效降低蛋白尿、延缓肾间质损伤。同时可改善血管内皮功能、降低外周血压，实现肾脏与心血管的双重保护，并最大限度减少因ETB抑制诱发的液体潴留[4]。

达格列净作为经典SGLT2i，通过抑制肾小管葡萄糖重吸收，发挥渗透性利尿、排钠排水作用，同时可减轻肾脏高滤过状态、改善肾脏代谢紊乱、降低心肾事件风险。二者联合通过互为补充的作用机制及达格列净的利尿作用精准抵消内皮素受体拮抗剂（ERA）类药物潜在的水钠潴留风险，从而实现“增效减副”的协同效果。

02、突破性疗效：ZENITH-CKD研究的主要结果

ZENITH-CKD是一项多中心、随机、双盲、活性对照、Ⅱb期试验[纳入449例CKD患者，eGFR≥20 ml/（min·1.73m²），UACR 150~5000 mg/g]，覆盖全球18个国家170个临床中心，奠定了这一联合方案的循证基础。主要结果如下[4]：

UACR显著降低
在RAASi治疗基础上，Zibotentan 1.5 mg联合达格列净10 mg治疗12周后，UACR较基线下降52.5%，相较于达格列净单药组额外降低；33.7%（90%CI：-42.5%~-23.5%，P<0.0001）；Zibotentan 0.25 mg联合达格列净组UACR降幅为47.7%，相较达格列净单药组额外降低27.0%（P=0.0022）（图3）。

起效迅速
联合治疗组在首次随访（第3周）即观察到UACR显著下降，并持续至12周。

可逆性
停药2周后，联合治疗组与单药治疗组UACR均回到基线水平，且各组自基线的平均变化百分比趋于一致，提示药物作用具有可逆性。

血压与代谢获益
联合治疗组收缩压额外降低3.6~7.6 mmHg，舒张压降低3.0~5.4 mmHg，且同时降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和糖化血红蛋白（HbA1c）。

安全性
液体潴留事件在1.5 mg组为18%，0.25 mg组降至9%，与达格列净单药组（8%）相当。研究中未观察到临床意义的血钾升高或肝酶异常。


图3. 三个治疗组中UACR的平均变化（A）及 UACR随时间的变化轨迹（B）

03、ZENITH High Proteinuria Ⅲ期研究：聚焦高风险人群，探索长期肾保护获益

ERA 2026公布了ZENITH High Proteinuria Ⅲ期临床试验设计与基线数据。该研究为全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，聚焦UACR＞700 mg/g的高危蛋白尿、高进展风险CKD患者——该类人群正是临床预后极差、残余风险极高的核心群体，旨在进一步探索该联合方案的长期应用价值。

基于ZENITH-CKD的量效关系，Ⅲ期ZENITH High Proteinuria研究采用了创新的肾功能分层的个体化低剂量方案，在最大化RAASi、达格列净标准治疗基础上，予以Zibotentan分层给药：若eGFR<45 ml/（min·1.73 m²），给予Zibotentan 0.25 mg联合达格列净10 mg；若eGFR≥45 ml/（min·1.73 m²），则给予Zibotentan 0.75 mg联合达格列净10 mg。

该研究共纳入1833例高危CKD患者[平均eGFR为44 ml/（min·1.73 m²），中位UACR为1262 mg/g，39.6%为亚洲人][5]。主要终点为24个月时eGFR较基线的平均变化，关键次要终点包括肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR持续下降≥40%、肾性死亡）等。结果预计于2027年初公布，有望为该联合方案提供长期肾脏硬终点证据。

04、广泛的适用人群：临床药理学的优势

ERA 2026最新公布的一项专门针对低剂量Zibotentan的Ⅰ期临床药理学研究（交叉设计，剂量0.25~5 mg）显示，Zibotentan在0.25~5 mg范围内呈剂量线性药代动力学特征，半衰期稳定（8~12小时），且不同种族间暴露量无显著差异（几何平均AUC比值0.97，90%CI：0.83~1.15），支持全球统一剂量策略[6]。关键药理学结论包括：

无肝毒性
与某些ERA不同，Zibotentan不引起肝酶升高，甚至可见转氨酶轻度下降。

不增加高钾血症风险
ZENITH-CKD中血钾水平无临床显著变化。

无药物相互作用顾虑
可与含乙炔雌二醇的避孕药、CYP3A4抑制剂及降酸剂同服，无需剂量调整。

每日一次，不受进食影响
提升患者依从性。

总结：Zibotentan的药理作用和安全性得到了Ⅰ期研究的证实。ZENITH系列Ⅱb期研究则明确指出，Zibotentan联合达格列净可迅速、显著减少尿蛋白、优化血压与代谢且安全性可靠。后续Ⅲ期试验更是针对UACR＞700 mg/g的高危患者开展分层个体化治疗，探索该联合方案在高风险人群中的长期应用价值。待2027年长期肾脏硬终点证据出炉后，Zibotentan联合达格列净的应用价值或将进一步改写。

PART 02
Balcinrenone/Dapagliflozin
——血钾风险更低的“非甾体MRA”复方制剂

传统甾体类MRA虽可发挥心肾保护、延缓肾纤维化作用，但用药后高钾血症高发，大量CKD合并心衰患者因血钾异常而停药，临床长期面临脏器保护与电解质安全难以兼顾的难题。新型非甾体MRA——Balcinrenone的问世，成为突破该治疗困局的重要方向。

01、nsMRA：心肾保护与血钾安全的双重突破

盐皮质激素受体（MR）过度激活介导蛋白尿、肾脏纤维化与高钾血症，是CKD治疗的重要靶点。Balcinrenone是一种新型组织选择性非甾体盐皮质激素受体调节剂（MRM），可能在发挥强效抗纤维化发挥心肾保护作用的同时，降低电解质紊乱风险。与传统甾体MRA不同，其非甾体“可调节受体构象“结构可显著降低高钾血症风险[7]。Balcinrenone联合SGLT2i达格列净，通过机制互补进一步增强了肾保护，同时抵消潜在血钾波动风险，实现协同获益。

02、动物模型验证：Balcinrenone减轻肾脏纤维化的潜在作用

本届ERA 2026上So Young Lee等在两种啮齿动物模型中评估了Balcinrenone的治疗效果：在AKI和AKD两种模型中，Balcinrenone治疗均显著降低尿白蛋白排泄量，并显著减轻肾脏纤维化（通过Masson三色染色、Sirius Red染色及α-SMA染色评估）。在AKI模型中，Balcinrenone治疗组血肌酐水平呈降低趋势。相反，在AKD模型第28天时，Balcinrenone治疗组血肌酐水平略高于AKD对照组。Balcinrenone给药后虽观察到血钾水平轻微升高，但钾浓度始终维持在生理范围内，且未达到统计学显著性[8]。

03、降低高钾血症风险确证：MIRO-CKD高钾血症专项亚组分析

MIRO-CKD Ⅱb期试验高钾血症专项亚组分析纳入324例CKD患者，对Balcinrenone联合达格列净的血钾安全性进行了评估。结果显示，治疗12周时，Balcinrenone 15 mg/达格列净组血清钾较基线的变化为+0.07 mmol/L（95%CI：-0.03~0.17，P=0.16），Balcinrenone 40 mg/达格列净组血清钾较基线的变化为+0.10 mmol/L（95%CI：0.00~0.20，P=0.046），无临床显著影响作用。各亚组[含eGFR < 45 ml/（min·1.73 m²）高风险人群]血钾均稳定，高钾血症发生率极低且无严重不良事件，证实该联合方案在强化心肾保护的同时，高钾血症风险处于安全可控范围[9]。

04、Balcinrenone联合达格列净，eGFR”骤降”真相

MIRO-CKD试验（Ⅱ期，324例CKD患者）评估了非甾体MRA Balcinrenone（15 mg或40 mg）联合达格列净10 mg的疗效。结果显示，联合治疗组在第4周出现急性eGFR下降[-2.12~-3.25 ml/（min·1.73 m²）]，eGFR下降幅度越大，收缩压和UACR降幅越明显：eGFR dip>10%组UACR下降-26.6%，而eGFR升高组UACR反而上升+2.4%。eGFR下降>10%的患者占52%（40 mg组），但不良事件未增加[10]。该研究证明GFR急性下降与不良事件无关，且与更大程度的血压和蛋白尿改善相关，支持这是一种血流动力学介导的肾脏保护机制。

总结：动物模型实验与MIRO-CKD试验亚组分析一致证实Balcinrenone可抑制肾脏纤维化、改善血压和蛋白尿，带来心肾保护作用，同时血钾波动幅度轻微，高钾血症风险可控。此外，MIRO-CKD试验还表明Balcinrenone治疗早期的一过性eGFR下降属于良性血流动力学改变。因此，对于CKD患者（包括合并心衰、高钾风险等人群），Balcinrenone联合达格列净可带来心肾保护与血钾安全的双重获益。

PART 03
Baxdrostat/Dapagliflozin
——醛固酮合酶抑制剂联合SGLT2i复方制剂

CKD往往与顽固性高血压相互交织，醛固酮逃逸是其中的关键推手。醛固酮能够引发炎症和纤维化，不但加速CKD的进程，还会同步增加心血管风险，是CKD患者出现难治性高血压和持续性肾损害的重要诱因。Baxdrostat是一种高选择性醛固酮合酶抑制剂，能够从源头抑制醛固酮生成，同时避免高钾风险。Baxdrostat联合达格列净的治疗方案，有望破解CKD患者的血压达标困境。

01、醛固酮合成通路：难治性高血压的关键驱动

醛固酮过量是难治性高血压及靶器官损害的关键驱动因素，通过盐皮质激素受体介导水钠潴留、血管收缩、炎症与纤维化，并可不依赖传统RAAS通路，持续造成血压升高与心肾损伤。Baxdrostat是一种高选择性醛固酮合酶抑制剂（ASI），可精准抑制肾上腺CYP11B2，从源头阻断醛固酮合成，且不影响皮质醇生成，在强效降压的同时规避传统MRA的高钾风险，为高血压提供全新机制的治疗选择[11]。

02、ASI在CKD患者降压治疗中的首度突破

本届ERA 2026上Marieta Theodorakopoulou等人的一项meta分析，首次探讨了选择性ASI用于CKD患者降压治疗的疗效与安全性。研究纳入5项RCT共1148例患者（2项使用Baxdrostat、2项使用Lorundrostat、1项使用Vicadrostat）。

结果显示，与安慰剂相比，ASI治疗可使SBP显著降低7.9 mmHg，DBP降低3.1 mmHg，UACR降低31.7%，eGFR下降2.05 ml/（min·1.73 m²），表明ASI可有效改善CKD患者血压并减轻蛋白尿负荷，且无显著肾功能损伤风险；

安全性方面，相比安慰剂，ASI治疗期间高钾血症风险升高，但异质性显著（RR=4.04，95%CI：0.94~17.35，I²=76%），临床应用需加强血钾监测[12]。

03、Baxdrostat/达格列净：CKD合并高血压的新选择

本届ERA 2026同时公布了Baxdrostat联合达格列净（BaxDuo系列）的CKD临床研究项目，为CKD联合治疗提供了新的方向。BaxDuo项目包括Ⅲ期BaxDuo-Arctic（2年，2500例）、事件驱动型BaxDuo-Pacific（5000例）及Ⅱ期BaxDuo-Baltic（218例）研究，旨在评估Baxdrostat/达格列净固定剂量联合制剂对CKD合并高血压患者的肾脏和心血管结局。研究主要终点分别为eGFR变化、复合心血管/肾脏事件及UACR变化[13]。与MRA相比，ASI不升高血钾，但需注意低钠血症和低血压风险。

总结：本届ERA 2026的meta分析首次对选择性ASI在CKD患者中的疗效进行了系统梳理，证实Baxdrostat单药可显著降低血压、减少尿蛋白，且对eGFR影响微乎其微、高钾风险可控，整体安全性有保障。随着BaxDuo系列大型全球临床试验的稳步推进，Baxdrostat/达格列净的联合方案的心肾保护证据将进一步扩充，为CKD合并高血压患者提供“降血压+护心肾”两全的治疗选择。

PART 04
写在最后：
三箭齐发，CKD精准干预的新纪元已至

回望本届ERA 2026的三大新机制进展，一条清晰的治疗演进脉络已然浮现：从单通路抑制到多靶点协同，从疗效与安全的权衡到机制互补的共赢。

01
Zibotentan/达格列净以ZENITH-CKD的坚实证据，证明了内皮素通路阻断在蛋白尿控制中的独特价值，其Ⅲ期ZENITH High Proteinuria研究更将目光投向UACR＞700 mg/g这一"残余风险"最为集中的高危地带。

02
Balcinrenone/达格列净以nsMRA的创新结构，为破解MRA临床应用的"血钾困局"提供了切实可行的解决方案。

03
Baxdrostat/达格列净则凭借BaxDuo系列研究的宏大布局，首次将醛固酮合酶抑制剂（ASI）的系统证据引入CKD合并高血压的治疗版图，从源头干预顽固性高血压的驱动因素。

三大机制，通过精准叠加新靶点，对那些CKD治疗中仍悬而未决的临床痛点发起了总攻——顽固性蛋白尿、MRA相关高钾恐惧、醛固酮逃逸与难治性高血压。它们不是对现有治疗的替代，而是对CKD综合管理拼图的关键补全。

2027年初，ZENITH High Proteinuria的硬终点数据即将揭晓；Balcinrenone/达格列净的MIRO-CKD Ⅲ期、BaxDuo-Arctic与Pacific也正在展开。CKD的治疗天花板，从未像今天这样触手可及——而打破它的钥匙，此刻正握在这些进行的Ⅲ期研究中，等待被开启。

参考文献
1.Roberto Pecoits-Filho,, et al. Mineralocorticoid receptor antagonist initiation in cardiorenal patients: hyperkalaemia and discontinuation by kidney function in the CaRe study. ERA 2026.
2.Schmieder, R. E.,et al. Real-world evidence on blood pressure control in patients with chronic kidney disease in Germany: Alignment of treatment with elevated disease risk. ERA 2026.
3.Yi TW, Sridhar VS, Scott J, Nardone M, Cherney D. Next-generation therapeutics for diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2026;22(5):318-332.
4.Heerspink HJL, Kiyosue A, Wheeler DC, et al. Zibotentan in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (ZENITH-CKD): a multicentre, randomised, active-controlled, phase 2b, clinical trial. Lancet. 2023;402(10416):2004-2017.
5.Heerspink HJL, et al. The ZENITH High Proteinuria trial: design and baseline characteristics. ERA 2026. 
6.Mercier AK, Wijkmark E, Karsanji D, et al. Combined zibotentan/dapagliflozin shows a well-described and competitive clinical pharmacology profile, supporting broad usage in proteinuric CKD. ERA 2026.
7.Bamberg K, Johansson U, Edman K, et al. Preclinical pharmacology of AZD9977: A novel mineralocorticoid receptor modulator separating organ protection from effects on electrolyte excretion. PLoS One. 2018;13(2):e0193380.
8.So Young Lee, et al. Renoprotective Effects of Balcinrenone on Renal Injury and Fibrosis in Acute Kidney Injury and Acute Kidney Disease Models. ERA 2026.
9.Heerspink HJL, Gungor O, de Sousa Amorim E, et al. Effects on serum potassium and risk of hyperkalaemia with balcinrenone and dapagliflozin: a subanalysis of the phase 2b MIRO-CKD trial in patients with CKD. WCN 2026; Abstract: WCN26-AB-4321.
10.Heerspink HJL, Gungor O, de Sousa Amorim E, et al. Acute changes in eGFR during treatment with balcinrenone and dapagliflozin: An Exploratory Analysis of the MIRO-CKD trial. ERA 2026. 
11.Freeman MW, et al., for the BrigHTN Investigators. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023;388(5):395-405.
12.Theodorakopoulou M, Iatridi F, Georgiou A, et al. Efficacy and safety of selective aldosterone synthase inhibitors for blood pressure reduction in CKD patients: a systematic review and meta-analysis. ERA 2026.
13.Chertow GM, Dwyer JP, Bansal N, et al. Baxdrostat/Dapagliflozin Chronic Kidney Disease Program: Design and Rationale. ERA 2026.