编者按

6月4日，在第63届欧洲肾脏大会（ERA 2026）的首场突破性临床试验（Late Breaking Clinical Trials，LBCT）专场，荷兰格罗宁根大学医学中心的Hiddo J.L. Heerspink报告了阿曲生坦治疗IgA肾病的Ⅲ期ALIGN 试验随访2.5年的eGFR结果——阿曲生坦相比安慰剂使肾功能下降速度更慢，且持续减少蛋白尿。该研究结果在《柳叶刀》杂志同期发表。



阿曲生坦是选择性内皮素A受体拮抗剂。ALIGN试验第36周中期分析结果显示，该药可显著降低高进展风险成人IgA肾病患者的蛋白尿（主要研究终点）。本研究终期分析旨在评估：相较安慰剂，2.5年持续使用阿曲生坦能否延缓患者估算肾小球滤过率（eGFR）下降。

本研究为随机、双盲、安慰剂对照临床试验。入组受试者需满足：经肾活检确诊IgA肾病、eGFR≥30 ml/（min·1.73m²）、在固定剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂（RAS抑制剂）稳定治疗基础上，24小时尿蛋白定量≥1.0 g/日（主队列）；另设探索队列，受试者在RAS抑制剂基础上稳定联用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。

受试者按1:1随机分组，每日口服0.75 mg阿曲生坦或安慰剂，连续给药132周，后续再开展4周随访。主队列关键次要终点为自基线至第136周eGFR变化值；安全性终点包含不良事件（AE）的发生率、严重程度、严重不良事件占比及药物相关性。


图1. ALIGN试验设计

研究结果

2021年3月至2023年4月，在全球20个国家的133个研究中心共随机入组404例受试者（主队列340例、SGLT2抑制剂联用队列64例）。受试者平均年龄45.1岁（标准差12.0），女性占比42.1%；基线平均eGFR 58.0 ml/（min·1.73m²）（标准差23.7），尿蛋白/肌酐比值中位数1.4 g/g（四分位距：1.0~2.0 g/g）。疗效终点如表1所示。

主队列：第136周随访时，阿曲生坦组相较安慰剂组eGFR差值为2.4 ml/（min·1.73m²）（95%CI：-0.1~4.8，名义P=0.057）；第132周用药终点，阿曲生坦组eGFR显著优于安慰剂，组间差值2.6 ml/（min·1.73m²）（95%CI：0.1~5.0，名义P=0.039）；相较安慰剂，阿曲生坦可使eGFR年下降速率放缓1.4 ml/（min·1.73m²）（95%CI：0.5~2.3，名义P=0.003）。

SGLT2抑制剂联用亚组：同样观察到药物获益，第136周阿曲生坦相对安慰剂eGFR差值达9.1 ml/（min·1.73m²）（95%CI：3.0~15.2，名义P=0.004）。

全组合并分析（404例）：第136周两组eGFR相差3.3 ml/（min·1.73m²）（95%CI：1.0~5.6，名义P=0.005）。

相较安慰剂，阿曲生坦组蛋白尿缓解受试者占比更高，全程降尿蛋白效果稳定。

安全性：阿曲生坦整体耐受性良好，未出现新的安全性预警。体液潴留不良事件：主队列阿曲生坦组14.2%（24例）、安慰剂组11.8%（20例）；SGLT2i联用队列阿曲生坦组9.4%（3例）、安慰剂组6.3%（2例）。绝大多数体液潴留不良反应为轻至中度，无需住院治疗。

表1. ALIGN试验的疗效结果


结论

ALIGN试验终期分析结果显示：与安慰剂相比，阿曲生坦 2.5 年持续治疗可延缓 IgA 肾病患者肾功能下降；无论受试者是否联用 SGLT2 抑制剂，均可观察到肾脏获益。阿曲生坦用药耐受性良好，安全性特征与既往研究报道结果一致。

研究者点评


Richard Lafayette教授
斯坦福大学医学院

ALIGN 试验研究者、斯坦福大学医学院肾脏病学教授Richard Lafayette指出点评指出：“上述研究结果提供了强有力证据：经过两年以上用药，阿曲生坦可实现具有临床意义的肾功能下降延缓，进一步印证了此前研究中该药可降低蛋白尿的结论。该结果表明，高选择性内皮素A受体拮抗剂在IgA肾病新型联合治疗方案中具有重要地位。”