编者按

肾小管上皮细胞（TECs）的线粒体功能障碍是慢性肾脏病（CKD）及肾小管间质纤维化（TIF）的关键驱动因素。Dotinurad是一种选择性URAT1抑制剂，临床用于治疗高尿酸血症；但除降尿酸作用外，其是否具有直接肾脏保护作用尚不明确。在第63届欧洲肾脏协会大会（ERA 2026）上，浙江大学医学院附属邵逸夫医院JunnanWu等分享其团队研究成果（摘号号：1784）。

该研究假设：Dotinurad可对肾小管上皮细胞线粒体发挥直接保护效应，且该效应独立于其全身性降尿酸作用。

研究方法

体外实验：人HK-2细胞分别暴露于顺铂（20μM）或高糖（30 mM）环境，构建急性/慢性线粒体应激模型；给予Dotinurad（0.05~5 μM）处理，检测线粒体膜电位（ΔΨm）、ATP生成、活性氧（ROS）水平及细胞凋亡情况。

体内实验：雄性C57BL/6J小鼠喂食含0.2%腺嘌呤的饲料3周，建立血清尿酸水平稳定的肾小管间质纤维化模型，以排除降尿酸效应的干扰；分别给予溶媒或Dotinurad（0.5/2.0 mg/kg/天）处理，评估肾脏病理改变（Masson/HE染色）及超微结构（透射电镜TEM）。

研究结果

Dotinurad处理可显著提升应激状态下HK-2细胞的活力，减少细胞凋亡。其通过阻止线粒体膜电位崩溃、促进ATP合成、抑制线粒体超氧化物生成，恢复线粒体稳态。

机制上，Dotinurad可激活Nrf2抗氧化通路，促进受损线粒体的清除。在腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型中，Dotinurad显著改善肾功能（Scr、BUN）及间质纤维化；关键的是，与模型组相比，治疗组的肾脏保护效应发生时，血清尿酸水平并未出现显著变化。

研究结论

Dotinurad通过激活Nrf2通路、恢复线粒体自噬的双重机制，对肾小管损伤及纤维化发挥直接保护作用。这些发现提示，Dotinurad有望作为靶向线粒体质量控制的CKD治疗药物，其肾脏保护效应不依赖URAT1抑制活性。