编者按

IgA肾病（IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，在我国患者基数庞大、进展风险高。随着“多重打击”发病机制研究的不断深入，补体系统作为连接免疫紊乱与肾小球损伤的关键环节，日益受到重视。得益于补体靶向等创新治疗手段的突破，指南所设定的尿蛋白<0.5 g/d深度缓解逐步成为可及目标，治疗时机、深度与评估窗口的全面前移，正推动IgAN的治疗理念从“延缓进展”走向“早期深度缓解”。

在2026年欧洲肾脏协会（ERA）年会期间，本刊特邀西安交通大学第一附属医院肾脏内科主任路万虹教授，围绕补体靶向治疗在IgAN中的机制基础、临床定位与未来格局进行深入解读，现整理如下，以飨读者。

IgAN的发病机制目前已较为公认地建立在“多重打击”学说之上。请您重点谈一谈，补体（特别是旁路途径与凝集素途径）在第四重打击中是如何具体放大肾小球炎症损伤的？为什么B因子是这一通路中最具治疗价值的靶点之一？

路万虹教授

 IgA肾病发病机制框架的终末环节——免疫复合物沉积激活的补体级联反应，是连接“免疫紊乱”与“肾小球损伤”的核心环节。

免疫病理学证据显示，IgA肾病系膜区典型表现为C3和P因子阳性沉积，而经典途径标志物C1q、C4通常阴性，明确提示旁路途径的主导性激活。同时，约25%的患者存在肾小球甘露糖结合凝集素（MBL）沉积，提示凝集素途径参与了IgA免疫复合物介导的补体激活过程，且这类患者通常伴有更严重的肾脏组织学损伤、预后更差。

补体激活后通过三条途径放大损伤：C3a/C5a招募炎症细胞浸润；C5b-9膜攻击复合物直接损伤足细胞导致蛋白尿；补体片段还可促进系膜细胞增殖和纤维化。

B因子之所以成为最具治疗价值的靶点之一，在于它位于旁路途径正反馈放大环路的核心节点。B因子与C3b结合形成C3转化酶（C3bBb），后者既催化产生更多C3b形成自我放大循环，又向下游驱动C5转化酶和膜攻击复合物（MAC）形成。抑制B因子可在“放大器”层面切断病理性补体激活，同时阻断C3沉积加重和终末通路损伤，这是单纯阻断C5无法实现的独特优势。

2025版《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南》明确将尿蛋白<0.5 g/d、估算肾小球滤过率（eGFR）年化下降<1 mL/min/1.73 m²作为治疗的核心目标。在新型靶向治疗时代，您认为这一治疗目标的达成率有望发生怎样的变化？补体靶向药物在指南推荐的治疗体系中应处于怎样的位置？

路万虹教授

在传统治疗时代，以ACEI/ARB为核心的支持治疗联合糖皮质激素，在中重度蛋白尿患者中能实现<0.5 g/d缓解的比例其实是相当有限的。STOP-IgAN和TESTING研究的长期随访都提示，即使在强化支持治疗基础上加用免疫抑制剂，真正达到深度蛋白尿缓解的患者比例并不理想，而这些“未达标”患者长期肾脏预后明显较差。

新型靶向治疗正在填补传统治疗的空白：SGLT2抑制剂在DAPA-CKD亚组分析中显示了对IgAN蛋白尿的额外降幅；双效内皮素血管紧张素受体拮抗剂sparsentan在PROTECT研究中，相比阳性对照ARB，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）相对降幅可达40%以上；布地奈德肠溶胶囊通过黏膜免疫调节降低致病性Gd-IgA1产生；补体靶向药物则从下游放大环路切入。多机制药物的合理组合，有望使深度缓解率显著提升。

在指南体系中，补体靶向药物的定位应当是针对持续进展风险或高危进展风险患者、在优化支持治疗基础上的关键节点干预，尤其适合免疫病理显示活跃补体激活（如系膜区强C3沉积、尿sC5b-9升高）的患者，体现了机制导向的精准用药思路。

本届ERA年会上，国产口服B因子抑制剂兰诺可泮Ⅱ期12周即报告了较为突出的UPCR降幅与达标率数据。从临床医师的角度，这是否会改变我们对IgAN治疗时机与治疗深度的认知？

路万虹教授

这是一个非常值得深入讨论的临床问题。我们过去对IgAN治疗的认知，在很大程度上受限于可用药物的疗效边界。当传统方案能给到的蛋白尿降幅有限时，我们倾向于把治疗目标设得更“现实”，治疗时机也相对偏晚。

本届ERA年会上，兰诺可泮Ⅱ期临床试验结果显示，12周的尿蛋白达标率可达40%，200 mg与400 mg组24h-UPCR降幅较安慰剂分别高出40.6%和51.8%，预示IgAN治疗可能进入“早期、快速、深度”缓解新阶段。

若该结论在Ⅲ期研究中得到验证，将深刻改变临床决策。一是治疗时机前移，促使我们重新审视"先观察、再治疗"的传统决策路径；二是治疗深度升级，早期将蛋白尿降至<0.5 g/d，从源头阻断“蛋白尿→小管间质损伤→纤维化”的恶性级联；三是疗效响应识别的提前，传统模式下我们往往需要较长时间才能判断治疗反应，而新型药物的快速起效特征，有望让我们在治疗3个月左右对早期反应做出初步判断，为后续的方案调整和个体化治疗争取更多时间。

当然，这些判断最终都需要长期肾脏硬终点，如eGFR斜率、终末期肾病（ESKD）发生率等数据来验证。

本届ERA年会上，IgAN相关的高质量临床试验密集亮相，从内皮素受体拮抗剂、BAFF/APRIL抑制剂到补体B因子抑制剂，IgAN治疗已进入多元化发展的全新阶段。在国产创新药快速发展的背景下，结合您参会的所见所感，您对未来3~5年IgAN临床治疗格局的演变有怎样的预判？

路万虹教授

本届ERA年会确实让人深切感受到IgAN治疗已经进入了一个前所未有的活跃期。我想从临床医师视角谈三点感想。

第一，“机制导向的多药联用”将成为主流策略。不同新型药物分别作用于“多重打击”的不同环节。未来理想的方案不是“二选一”，而是基于患者特征的合理组合。

第二，国产创新药正在快速改变赛道格局。兰诺可泮、泰它西普等多个国产药物在国际舞台上展示优质数据，意味着中国IgAN患者将更早、更便利、更经济地获得创新治疗。从临床医师角度看，这是患者层面最实在的获益。

第三，生物标志物驱动的精准选药将逐步落地。Gd-IgA1血清水平、尿液sC5b-9、肾活检C3/MBL沉积模式等指标与疾病预后关系的探索，有望帮助我们识别“哪个患者最适合哪种作用机制的药物”。

我认为未来3~5年，IgAN将率先在原发性肾小球疾病中实现真正意义上的“精准治疗”，这对学科、对患者、对整个治疗生态都是巨大的进步。

总结

路万虹教授的分享，系统勾勒出IgA肾病治疗在2026年的全新坐标，补体B因子作为“放大器”节点的治疗价值被重新审视。指南所设定的尿蛋白<0.5 g/d深度缓解逐步成为可及目标，治疗时机、深度与评估窗口的全面前移，推动IgAN从“延缓进展”走向“早期深度缓解”。机制导向的补体靶向药物的崛起，将共同塑造未来3~5年的治疗新生态，IgAN有望成为率先迈入“精准治疗”时代的原发性肾小球疾病。

专家简介

路万虹 教授

西安交通大学第一附属医院肾脏内科主任
陕西省肾脏病及罕见病专科联盟负责人
陕西省罕见病质控中心MDT首席专家
陕西省医师协会肾脏内科医师分会副会长
IIgANN-China中国IgA肾病联盟学术委员会委员
中国罕见病联盟免疫与代谢相关罕见肾脏病分会常务委员
中国医药教育协会临床肾脏病学专委会委员
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会委员