引言

慢性肾脏病（CKD）患者常伴有贫血，且随着CKD阶段的进展，贫血的患病率逐渐增加。贫血不仅影响患者的生活质量，还与心血管疾病、死亡率增加以及医疗资源的过度使用有关。目前，CKD相关贫血的治疗主要依赖于规律的铁剂补充（口服或静脉注射）和促红细胞生成素刺激剂（ESA）。然而，ESA治疗存在一些局限性，如增加心血管事件的风险、需要注射给药以及冷藏保存等。因此，开发替代疗法成为临床需求。伐度司他（Vadadustat）作为一种口服缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI），有望为治疗提供新选择。

背景和目的

HIF-PHI作为一种口服治疗方案，通过稳定HIF转录因子，调节多种缺氧反应基因，从而增加内源性促红细胞生成素的产生和改善铁的利用。伐度司他是一种口服HIF-PHI，已在日本、美国和欧洲获批用于治疗CKD相关贫血。此次发表在AJKD的研究旨在评估伐度司他每周3次给药方案在维持透析依赖性CKD患者贫血治疗中的有效性和安全性，并与长效ESA甲氧基聚乙二醇-达依泊汀β（MPG-EPO）进行比较。

研究设计与方法

该研究是一项3b期、多中心、随机、开放标签、非劣效性试验，共纳入456例美国成年透析依赖性CKD贫血患者。参与者被随机分为1:1:1的三组，分别接受伐度司他600 mg、伐度司他900 mg或MPG-EPO治疗，治疗周期为52周，随后进行4周的安全性随访。

主要疗效终点为在主要评估期（第20~26周）和次要评估期（第46~52周）内，从基线到各评估期的平均血红蛋白浓度变化。非劣效性定义为伐度司他组与MPG-EPO组血红蛋白浓度变化均值差异的95%置信区间下限高于-0.75 g/dL。

其他疗效终点包括在各评估期内血红蛋白水平处于目标范围内的患者比例，以及需要ESA或红细胞输注治疗贫血的患者比例。

主要安全性终点为任何治疗相关和严重的不良事件（AEs）。

研究结果

血红蛋白浓度变化将伐度司他组（600 mg和900 mg）合并后，伐度司他在主要评估期（最小二乘均值治疗差异，-0.33 g/dL；95%CI：-0.53~-0.13）和次要评估期（-0.33 g/dL；-0.56~-0.09）的血红蛋白浓度变化均值与MPG-EPO组相比达到非劣效性（表1）。除伐度司他600 mg组在初始阶段血红蛋白浓度略有下降外，其他各组的平均血红蛋白浓度均保持稳定，且该组在第12周时血红蛋白浓度稳定在目标范围内。

表1. 主要评估期和次要评估期血红蛋白自基线的变化

ESA挽救治疗在主要评估期内，MPG-EPO组需要ESA救援治疗的患者比例为27.7%，而伐度司他组为14.2%；在次要评估期内，MPG-EPO组为16.2%，伐度司他组为7.3%。这表明伐度司他组需要ESA挽救治疗的患者比例低于MPG-EPO组（图1）。

图1. 需要ESA挽救治疗的患者比例

输血率两组的输血率均较低，伐度司他组为2.7%，MPG-EPO组为4.0%，且两组间无显著差异。

安全性伐度司他组和MPG-EPO组在治疗相关和严重不良事件的发生率上相似。伐度司他组中报告的最常见不良事件为COVID-19感染、腹泻和高钾血症，而MPG-EPO组为COVID-19感染、腹泻和纵隔炎。伐度司他组中因药物相关不良事件而停药的比例高于MPG-EPO组，主要原因是胃肠系统疾病。两组中因严重不良事件导致死亡的比例分别为8.6%和11.3%。

讨论

该研究结果表明，伐度司他每周3次给药方案在维持透析依赖性CKD患者血红蛋白水平方面与MPG-EPO具有非劣效性，且两组在安全性方面无显著差异。伐度司他600 mg组在初始阶段血红蛋白浓度略有下降，但通过剂量调整后，血红蛋白浓度在第12周时稳定在目标范围内。这表明600 mg的起始剂量对于部分患者可能偏低，需要根据个体情况进行剂量调整。相比之下，伐度司他900 mg组在整个研究期间血红蛋白浓度保持稳定，且在目标范围内。

尽管伐度司他600 mg组在初始阶段血红蛋白浓度有所下降，但伐度司他组整体需要ESA挽救治疗的比例低于MPG-EPO组。这可能与研究设计有关，因为研究者在非盲条件下进行治疗分配，可能更容易在MPG-EPO组增加剂量。此外，伐度司他组中只有在血红蛋白水平低于9.0 g/dL时才允许使用ESA救援治疗，而MPG-EPO组中即使血红蛋白水平未低于9.0 g/dL，只要MPG-EPO剂量增加50%或100%，也视为ESA救援治疗。

从安全性角度来看，伐度司他每周3次给药方案总体上耐受性良好，尽管胃肠系统不良事件有所增加，但整体安全性与MPG-EPO相似。伐度司他组中特殊关注的不良事件发生率略低于MPG-EPO组。心血管不良事件的发生率在伐度司他组中也较低，这与之前的研究结果一致。

结论

伐度司他每周3次给药方案在维持透析依赖性CKD患者血红蛋白水平方面与MPG-EPO具有非劣效性，且安全性与MPG-EPO相似。伐度司他600 mg组在初始阶段可能需要剂量调整，而900 mg的起始剂量可能更适合接受透析的患者。未来的研究可以进一步探索伐度司他在不同剂量和给药频率下的长期效果，以及其在不同CKD阶段患者中的应用潜力。

Toka HR, et al. Am J Kidney Dis. 2025; 85(4):454-464.