近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在慢性肾脏病（CKD）治疗领域取得了显著的进展。多项大型临床试验表明，这类药物能够有效延缓CKD的进展，并降低心血管事件的发生率。然而，SGLT2抑制剂在所有CKD亚组中的疗效是否一致仍存在不确定性。本文探讨了SGLT2抑制剂在不同CKD亚组中的疗效差异，并分析其潜在机制。

1. SGLT2抑制剂的临床试验基础


SGLT2抑制剂通过阻断肾脏近曲小管中的钠和葡萄糖重吸收，促进钠和水的排泄，从而减轻肾小球高滤过。这一机制在肥胖、糖尿病、心力衰竭和晚期CKD患者中尤为有效。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY两项关键临床试验为SGLT2抑制剂的广泛应用奠定了基础。DAPA-CKD试验中，32.4%的参与者为非糖尿病患者，平均体重指数（BMI）为29.4 kg/m²，平均肾小球滤过率（GFR）为43.2 ml/min；EMPA-KIDNEY试验中，54%的参与者为非糖尿病患者，平均BMI为29.7 kg/m²，GFR为37.4 ml/min。这些试验表明，SGLT2抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中均能显著降低肾脏疾病进展和心血管死亡的风险。

2. 未被充分代表的CKD亚组

尽管DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验取得了令人鼓舞的结果，但这些试验主要纳入了超重或肥胖的晚期CKD患者。许多其他CKD亚组，如Alport综合征和大多数免疫介导的肾小球疾病，通常影响体型较瘦的个体，其CKD进展并非由钠潴留和体液扩张驱动。例如，IgA肾病和Alport综合征在亚洲和欧洲多见于体型较瘦的患者。这些疾病可能通过炎症、免疫失调、遗传异常或毒性暴露等替代机制进展，而非通过钠潴留和高滤过（图1）。因此，SGLT2抑制剂在这些亚组中的疗效尚不明确。

图1. 存在CKD进展风险因素且从格列净治疗中获益的患者和仍需接受研究的患者

3.BMI对SGLT2抑制剂疗效的影响

近期一项全国性流行病学研究比较了SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂在超过6000例2型糖尿病患者中的肾脏保护效果。研究发现，SGLT2抑制剂与较慢的eGFR年下降率相关，但其保护效果显著依赖于BMI。具体而言，SGLT2抑制剂在高BMI个体中的肾脏保护效果显著更强，而在BMI < 25的个体中效果微乎其微。这一趋势在分析其他结局指标（如eGFR下降30%或40%）时仍然存在。此外，这种交互效应在肾功能正常的人群中尤为明显，这与SGLT2抑制剂在钠潴留和体液扩张环境中效果更强的观察结果一致。

4. 分子和动物研究的见解

从分子和动物研究中也可以找到SGLT2抑制剂在非高滤过驱动的CKD亚型中疗效受限的证据。SGLT2的表达主要限于肾脏近曲小管，即使在糖尿病等炎症条件下，其他细胞类型（如心肌细胞、肝细胞、腹膜细胞和足细胞）中SGLT2的表达量也远低于近曲小管。动物模型进一步强化了这些发现。在Alport肾病的小鼠模型中，SGLT2抑制剂与RAS阻断剂联合使用时并无额外益处，甚至不如单独使用RAS阻断剂有效。同样，在APOL1肾病模型中，SGLT2抑制剂对CKD进展无显著影响。这些研究结果突显了SGLT2抑制剂在非高滤过驱动的CKD亚型中的机制限制及其适用范围的局限性。

5. 填补CKD管理中的知识空白

目前的证据强烈支持在与高滤过相关的CKD条件下使用SGLT2抑制剂，包括糖尿病、肥胖、晚期CKD或心力衰竭。然而，对于那些通过替代机制进展的CKD患者，如体型较瘦、非糖尿病患者，尤其是早期CKD患者，SGLT2抑制剂的疗效仍不确定。这些患者群体需要更多针对性的研究来评估SGLT2抑制剂的疗效。

此外，对于其他未被充分研究的群体，如血液透析或腹膜透析患者以及肾移植受者，也需要开展专门的临床试验。这些患者群体面临着独特的CKD进展挑战和机制，这些机制可能与当前试验中观察到的情况并不完全一致。在没有专门研究的情况下，将SGLT2抑制剂推广到这些群体中仍然是推测性的，并且缺乏证据支持。

6. 结论

SGLT2抑制剂无疑在高滤过驱动的CKD条件下改变了CKD的管理格局。然而，要确保为所有CKD患者提供基于证据的个性化治疗策略，就必须解决SGLT2抑制剂在不同CKD亚型和人群中的疗效差异这一关键知识空白。未来的研究需要重点关注那些未被充分代表的CKD亚组，以更好地理解SGLT2抑制剂的作用机制，并为所有CKD患者提供最有效的治疗方案。

Romagnani P, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025; 40: 1838-1842.