常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾脏病之一，以双肾多发性囊肿进行性增大和肾功能逐渐下降为特征。多数患者在成年后逐渐出现高血压、蛋白尿，最终发展为终末期肾病（ESRD）。目前唯一获批用于延缓ADPKD进展的药物为血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦（Tolvaptan），其通过抑制囊液积聚和囊肿扩张，延缓肾功能恶化。

尽管托伐普坦在随机对照试验（RCT）中显示出明确的疗效，但真实世界中长期使用的疗效、安全性及影响因素仍缺乏系统研究。近期一项发表在Nephrol Dial Transplant的研究基于荷兰DIPAK前瞻性队列和OBSERVA回顾性队列数据，系统评估托伐普坦在真实世界中长期应用的效果及其影响因素。

一、研究设计与方法

研究共纳入615例ADPKD患者，平均年龄48岁，女性占58.2%。其中105例接受托伐普坦治疗，平均治疗时间为6.1年（0.8~15.9年），510例未接受该药物治疗作为对照组。研究采用线性混合效应模型分析治疗前后估算肾小球滤过率（eGFR）和总肾体积（TKV）的变化趋势，并将治疗效应分为急性期（治疗开始后6周内）和慢性期（6周后）进行评估。

为确保组间可比性，研究者进一步通过倾向评分匹配，筛选出92对基线特征相似的患者进行配对分析。匹配变量包括年龄、性别、Mayo风险分级、基线eGFR、治疗前eGFR下降速率及随访时间。

二、研究核心结果

1、托伐普坦显著延缓肾功能下降

在未匹配分析中，托伐普坦治疗组患者在慢性期的eGFR年下降斜率从治疗前的-4.28 ml/（min·1.73m2）改善至-3.68 ml/（min·1.73m2），下降速度减缓14.1%（P=0.02）。而未治疗组患者的eGFR斜率在治疗前后无显著变化（-1.97 vs -2.16，P=0.3）。

在匹配队列中，托伐普坦组慢性期eGFR斜率改善14.0%（从-4.36降至-3.75，P=0.03），对照组无显著变化（-4.16 vs -4.12，P=0.9）。这表明托伐普坦在真实世界中仍能有效延缓ADPKD患者肾功能下降，尽管其疗效略低于RCT研究（如TEMPO 3:4研究的26.5%改善率），但仍具有明确的临床意义。

2、肾体积增长未显著减缓

尽管托伐普坦在RCT中曾被报道可显著减缓肾体积增长（TEMPO 3:4研究显示49%的减缓率），但该研究未发现托伐普坦对长期肾体积增长有显著影响。匹配队列中，托伐普坦组肾体积年增长率从5.05%略升至5.59%（P=0.6），对照组从4.79%降至3.85%（P=0.5），差异均无统计学意义。

这一结果与TEMPO 4:4延长试验一致，提示托伐普坦对肾体积的抑制作用可能主要发生在治疗初期，长期治疗并不能持续减缓囊肿扩张。研究者指出，托伐普坦对肾功能的保护作用可能并非完全通过抑制囊肿增长实现，其他机制如降低肾小球高滤过状态、调节肾内血流动力学可能也参与其中。

3、疗效影响因素分析

亚组分析发现，以下因素与托伐普坦疗效显著相关：

治疗期间尿渗透压较低者疗效更好：治疗期间24小时尿渗透压<182 mOsm/kg的患者，其eGFR下降速率减缓更明显（差异–1.43 ml/（min·1.73m2），P=0.01）。这提示药物诱导的多尿反应越明显，肾保护效果越佳。

每日渗透负荷摄入较高者疗效更佳：高渗透负荷（≥858 mOsm/24h）摄入者eGFR下降速率减缓更显著（差异1.48 ml/（min·1.73m2）/年，P=0.01）。可能与高渗透负荷刺激血管加压素分泌，增强托伐普坦拮抗作用有关。

合并使用利尿剂者疗效增强：使用利尿剂（主要为噻嗪类）者eGFR下降速率减缓更明显（差异–1.68 ml/（min·1.73m2）/年，P=0.01）。这可能与利尿剂对血压控制及肾内压力调节的协同作用有关，目前正在进行的HYDRO-PROTECT随机对照试验将进一步验证这一发现。

4、安全性与依从性

托伐普坦最常见的不良反应为“水相关症状”（aquaresis-related side effects），如多尿、口渴、夜尿等。该研究中，21.9%的患者因终末期肾病停药，5.7%因水相关副作用停药，3.8%因乏力停药，另有少数患者因肝酶升高或其他原因停药。

尽管存在副作用，但基于24小时尿渗透压监测，约90%的患者在治疗期间尿渗透压持续低于300 mOsm/kg，提示患者总体依从性良好。研究未出现严重低钠血症或其他重大安全隐患。

三、结论与临床启示

该研究基于真实世界数据证实，托伐普坦在ADPKD患者中具有长期延缓肾功能下降的疗效，尽管对肾体积增长的影响有限。疗效与治疗期间尿渗透压、渗透负荷摄入及是否联合利尿剂密切相关。这些发现为临床选择适合患者、优化治疗方案提供了重要参考。

未来应进一步通过随机对照研究验证联合利尿剂的协同作用，并探索其他可能机制，以实现ADPKD治疗的精准化和个体化。

参考文献：Geertsema P, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025; 0: 1–11.