慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2DM）的常见并发症。在中国，CKD合并T2DM已成为CKD住院患者的首要病因[1]，也是新增血液透析患者的主要原因[2]。与此同时，CKD合并T2DM患者的心血管和死亡风险也显著升高[3]，预期寿命缩短16年[4]。因此，改善心肾结局是CKD合并T2DM患者治疗的核心目标。

作为全球首个获批用于T2DM相关CKD治疗的新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），非奈利酮通过全面阻断盐皮质激素受体（MR）的过度活化，靶向抑制炎症和纤维化，从而实现直接和全面的心肾靶器官保护作用，直击疾病本质。基于充分的循证证据，包括肾病、心血管和内分泌学在内的多个领域权威指南均给予非奈利酮A级推荐，作为CKD合并T2DM患者的一线标准治疗药物。本刊特邀上海交通大学附属新华医院蒋更如教授、天津医科大学总医院闫铁昆教授和天津医科大学第二医院于珮教授，立足中国，深入解析非奈利酮在CKD合并T2DM治疗的病理生理机制和循证证据，以促进其在临床中的合理应用。

蒋更如教授：中国CKD合并T2DM患者流行病学及病理生理特征

不同国家与地区之间CKD合并T2DM的患病情况差异很大。与白人相比，包括中国在内的亚洲T2DM患者更易发生肾损伤、出现蛋白尿，且蛋白尿水平明显更高[5,6]。C-STRIDE研究显示，中国G1~4期CKD患者面临着更高的终末期肾病（ESKD）风险，尿白蛋白-肌酐比值（UACR）和糖尿病相关肾病显著增加ESKD、全因死亡等不良预后的风险[7]，提示中国CKD合并T2DM患者需要更加关注肾脏保护和蛋白尿的控制。

CKD合并T2DM的发病机制复杂，涉及多种病理生理机制。其中，炎症和纤维化是心肾疾病发生和进展的核心病理机制，贯穿疾病发展的全程[8]。既往研究表明，早期炎症和纤维化指标升高增加心肾不良事件和死亡风险，需要尽早干预[9,10]。MR的发现，为靶向炎症和纤维化治疗提供了有效治疗策略，填补了治疗空白。

MR广泛表达于多种组织及细胞，包括上皮及非上皮细胞。MR过度活化可通过上皮细胞作用和非上皮细胞作用引起血流动力学异常，以及促炎和促纤维化作用，从而导致心肾等靶器官损伤[11]（图1）。多种途径可导致MR过度活化，从而介导炎症和纤维化，引起心肾靶器官损伤。值得注意的是，中国是全球盐摄入量最高的国家之一，且中国人群盐敏感基因携带比例更高[12]，高盐摄入会激活肾素-血管紧张素系统（RAS），通过上调醛固酮水平激活MR；也可通过其他途径，如提高Rac1活性激活MR。两种途径均可诱发MR过度活化，进而诱发炎症和纤维化，最终造成肾脏和心血管等靶器官损伤[13,14]。荟萃分析表明，盐敏感基因多态性显著增加CKD合并T2DM的心肾疾病发生和进展风险[15,16]。因此，鉴于中国CKD合并T2DM患者高盐摄入与盐敏感性的特点，针对MR过度活化的特异性干预成为CKD合并T2DM治疗的关键策略。

图1. MR过度活化介导的炎症和纤维化是驱动心肾靶器官损伤的关键机制

闫铁昆教授：非奈利酮靶向精准抗炎抗纤维化填补治疗空白

非奈利酮是全球首个获批用于T2DM相关CKD治疗的新型nsMRA，不同于RAS抑制剂或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）主要通过改善血流动力学和代谢异常发挥心肾保护作用[17,18]，非奈利酮通过全面阻断MR的过度活化，靶向抑制炎症和纤维化，从而实现直接和全面的心肾靶器官保护作用，直击疾病本质[19]（图2）。同时，非奈利酮在心肾靶器官上的作用位点分布更加广泛，因此能够更直接和全面地发挥抗炎和抗纤维化作用[20]。

图2. 非奈利酮肾心获益的作用机制

动物实验显示，DOCA盐诱导的大鼠模型出现了严重的肾小球硬化、肾间质纤维化和广泛的心脏纤维化，非奈利酮治疗后纤维化和损伤减轻，表明其对DOCA盐诱导的心肾损伤具有保护作用[21]。FIGARO-BM研究提供了非奈利酮作用于炎症和纤维化途径的人类生物标记物证据，结果证实，非奈利酮可改善人体373种炎症和纤维化相关生物标志物[22]（图3）。成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的变化可在一定程度上反映炎症/纤维化、肾脏和血管损伤，一项评估非奈利酮对FGF-23影响的研究结果显示，相较于对照组，非奈利酮治疗4个月即可显著改善CKD合并T2DM患者的炎症和纤维化指标，且eGFR下降幅度更小（P<0.01）、UACR下降幅度更大（P<0.01）[23]。从基础到临床，非奈利酮均能够靶向精准抑制炎症和纤维化，填补了相关治疗空白。

图3. FIGARO-BM研究概览

于珮教授：非奈利酮在中国CKD合并T2DM患者中具有更显著获益

FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及两者的汇总分析FIDELITY研究充分证实了非奈利酮在CKD合并T2DM患者中具有显著的心肾双重获益且耐受性良好[24-26]。针对中国患者面临更高的ESRD风险及蛋白尿水平特异性治疗需求，FIDELITY中国亚组数据显示，非奈利酮可以显著降低中国G1~4期广泛患者的肾脏复合终点风险达43%，有效延缓eGFR下降。尽管中国亚组患者基线蛋白尿水平更高，非奈利酮仍可显著降低UACR达33%，且在治疗期间作用持续，较整体人群具有更显著的肾脏获益[27-29]（图4）。

图4. 非奈利酮在CKD合并T2DM患者中国亚组的肾脏获益

心血管终点方面，非奈利酮在CKD合并T2DM患者中具有多维的心血管获益，包括降低心血管死亡风险、首次和复发性心力衰竭住院风险、新发心力衰竭风险、新发心房颤动/心房扑动风险等[30-33]，并且非奈利酮在中国亚组患者中的心血管获益与整体人群保持一致[27-29]。

非奈利酮和SGLT2i均可以降低CKD合并T2DM患者的心肾风险，那么两种药物在心肾保护作用方面是否存在差异呢？一项探索性事后分析通过比较两项相关研究，评估了非奈利酮与SGLT2i对肾心结局的影响。在校正关键差异后，非奈利酮与SGLT2i在整体人群中显示出相似程度的心肾获益[34]。

对于中国患者来说，目前SGLT2i暂无中国亚组数据分析，而亚洲患者心肾获益不如其他人种明显[35]。蛋白尿作为心肾风险升高的独立危险因素，是心肾终点的替代指标。多项临床研究数据显示，SGLT2i在合并糖尿病人群降蛋白尿效果（降幅约30%）优于未合并糖尿病人群（降幅约15%）。而非奈利酮在中国人群中具有更显著的肾脏获益，在CKD合并T2DM患者中显著降低UACR达33%[36]，在中国人群中的循证支持更为充分。除此之外，多项真实世界研究表明，其在非糖尿病CKD患者中也可显著降低UACR达32%~73%[37-38]。在一项中国真实世界回顾性研究中，非奈利酮单药治疗在降低非糖尿病CKD患者蛋白尿疗效方面与RASi+SGLT2i联合治疗相当[39]。另外，丹麦的一项前瞻性、开放标签、单中心研究探讨了不同用药顺序对疗效的影响，结果显示，治疗4周时，优先起始非奈利酮UACR下降更快，非奈利酮较达格列净对UACR的综合作用在数值上更有优势[37]（图5）。因此，在临床实践中，对于合并蛋白尿的CKD合并T2DM患者，优先起始非奈利酮治疗或可更有效控制疾病进展。

图5. 不同用药起始治疗第4和第8周时UACR较基线的变化

总结

我国CKD合并T2DM的疾病负担十分沉重，特有的流行病学特征及病理机制表明，中国患者在治疗中应更加重视肾脏保护和蛋白尿的控制。非奈利酮通过靶向炎症和纤维化，直击疾病本质，有效填补了治疗空白。与SGLT2i相比，非奈利酮在中国人群中具有充分的循证支持，显示出更显著的肾脏获益，尤其在合并蛋白尿的患者中，优先使用非奈利酮可能更有效地控制疾病进展。这些发现强调了在中国CKD合并T2DM患者治疗中，早期启动非奈利酮的重要性。对于非糖尿病CKD患者，全球大型Ⅲ期临床研究FIND-CKD正在进行中[40]；已有多项真实世界研究初步证实非奈利酮可有效降低非糖尿病CKD患者蛋白尿，延缓肾功能恶化且耐受性良好，未来有望成为广泛CKD患者的一线标准治疗药物。

专家简介

博士，主任医师，博士研究生导师

上海市罕见病诊治中心主任

中国医师协会肾脏内科医师分会副会长

中华医学会肾脏病分会常委兼秘书长

中国医院协会血液净化中心管理分会常委

上海市医学会肾脏病分会前任主任委员

上海市医师协会肾脏内科医师分会副会长

华东肾脏病协作委员会副主任委员

主要研究方向：肾小球疾病和遗传罕见肾脏病及终末期肾衰竭透析患者心血管事件的防治研究

天津医科大学总医院肾脏内科 主任医师 肾病中心主任

中华医学会肾脏病学分会常务委员

中国医师学会肾脏病学分会常务委员

天津医学会肾脏病分会主任委员

中国医院协会血液净化中心分会委员

中国非公立医院机构协会肾脏病透析专业委员会常务委员

中国医促会血液净化学分会常务委员

天津市医师学会肾脏病分会副主任委员

天津市中西医结合肾脏病分会副主任委员

天津市心脏学会理事

天津市医学会医疗鉴定分会常委兼内科学组组长

参与多项国家自然科学基金及省部级课题的研究工作；SCI、国家级核心期刊发表学术论文90余篇

天津医科大学朱宪彝纪念医院

天津医科大学第二医院肾内科&肾脏病血液净化中心科主任

天津医科大学朱宪彝纪念医院血液净化中心科主任

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师

澳大利亚新南威尔士大学访问学者

津门英才、天津医科大学一层次领军人才

中华医学会肾病学分会委员; 天津肾病学质控中心副主委；天津整合医学会肾病与代谢委员会主委；天津医学会肾病学分会副主委；天津中西医结合学会肾病学分会副主委;天津医师协会肾病学分会副会长等

承担国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金、天津市科技支撑重大项目、卫健委重大科学研究基金等20余项项目。获天津市科技进步二等奖4项。获国家发明专利1项。发表论著100余篇，SCI收录80余篇。

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