常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的单基因遗传性肾脏疾病，疾病修饰治疗（disease-modifyingtherapy,DMT）的核心目标在于降低囊肿负荷增长与延缓肾功能衰退。近三年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）相关共识/实践要点进一步强化了一个临床逻辑：ADPKD不是“是否有囊肿”的问题，而是“是否快速进展”的问题。DMT的获益与风险高度依赖于患者的疾病进展速度与治疗窗口期，因此，“风险分层→选择治疗→严密监测”的路径，已成为现代ADPKD管理的主线。

专家简介



海军军医大学附属上海长征医院肾脏病科
副主任医师、副教授、硕士研究生导师
美国乔治亚医学院访问学者
上海市抗癌协会肿瘤肾脏病学专委会委员
中国民族卫生协会委员
非公医协肾脏病透析专委会委员
CKJ编委，BMC Nephrology编委，JTIM青年编委，TransMed青年编委，ABST编委，Frontiers in Nephrology 客座副主编，共发表中英文期刊论文110余篇，其中第一或通讯作者发表SCI 73篇，包括NEJM、JASN、KI、AJKD、NDT等杂志。
主持国家自然科学基金1项，上海市科技创新行动计划项目1项、中国博士后科学基金面上项目划1项；获2024 ERA 最佳研究者论文奖，第一申请人获国家专利11项，肾病综合征第二版副主编，参编罕见病学，临床肾脏病理学等专著9部。

风险分层
把“快速进展”变成可操作的临床标准

KDIGO框架强调以影像学肾脏总体积（TKV）为核心，联合年龄校正的Mayo影像分型与估算肾小球滤过率（eGFR）斜率评估进展风险。Mayo 1C–1E典型形态患者构成快速进展的主要人群；同时，若有可靠纵向数据eGFR年下降>3 ml/min/1.73m²（并可归因于ADPKD），常被用于界定快速进展并触发DMT讨论。该策略的临床价值在于：避免将“影像囊肿多”与“进展快”混为一谈，也避免在低风险患者中暴露不必要的不良反应负担。

托伐普坦
TEMPO 3:4与REPRISE的证据链与量化获益

托伐普坦（tolvaptan）作为选择性V2受体拮抗剂，仍是目前最坚实的DMT选项。其循证基础主要来自TEMPO 3:4（早期/较高eGFR人群）与REPRISE（更晚期人群）两项Ⅲ期研究。

TEMPO 3:4（3年）在结构终点上给出了清晰的量化收益，即TKV年增长率由5.5%降至2.8%，提示囊肿负荷扩张显著减缓。同期肾功能终点方面，原始主要评估指标采用“血肌酐倒数变化斜率”。该研究显示，托伐普坦组为-2.61 vs. -3.81(mg/mL)-1/年（P<0.001），提示肾功能下降减缓。在后续对TEMPO 3:4的总结性分析中，也常以eGFR斜率表述该获益：托伐普坦组eGFR下降斜率约由3.70 ml/min/1.73m²/年降至2.78 ml/min/1.73m²/年。需要强调的是，托伐普坦启动后的早期“急性可逆性eGFR下跳”在临床上并不少见，解读长期斜率时应与体液状态、血流动力学改变区分开来。

REPRISE（1年）将证据外推至更晚期（eGFR 25~65 ml/min/1.73m²）等人群，其核心结论是：托伐普坦相比安慰剂，1年eGFR下降更慢，差值约1.27 ml/min/1.73m²。

总而言之，这两项试验共同奠定了KDIGO对托伐普坦的推荐基调：用于快速进展且仍处于可获益窗口的ADPKD患者，并将治疗过程中的肝毒性监测与水利尿相关不良反应管理作为标准化路径的一部分。

代谢通路干预
AMPK轴成为新的治疗切入点

ADPKD囊肿上皮细胞呈现出显著的代谢重编程特征，包括糖酵解增强和线粒体功能异常。近年来，围绕AMPK通路的研究为老药新用提供了理论基础。在托伐普坦之后，近三年最受关注的方向之一是AMPK-mTOR-cAMP轴的代谢干预，其中二甲双胍（metformin）因机制合理、成本低与安全性证据丰富而成为焦点。二甲双胍通过激活AMPK，抑制mTOR与cAMP相关信号，被证实在多种PKD动物模型中可减轻囊肿负荷。但现阶段对于“能否成为ADPKD的DMT”仍取决于高质量随机对照研究。

IMPEDE-PKD是一项澳大利亚牵头的国际多中心Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照试验，临床问题设置非常直接：以2年时eGFR变化（CKD-EPI计算）作为主要疗效终点，评估二甲双胍是否能减缓肾功能下降。该试验设计的价值在于：不再停留在小样本、短随访、以TKV或生物标志物为主的探索层面，而是用可被指南采纳的硬终点框架去验证二甲双胍的DMT属性。对临床而言，若IMPEDE-PKD证实获益，二甲双胍可能在两类场景中产生实际意义：其一，作为托伐普坦不可耐受或不可及人群的替代；其二，作为联合治疗组成以降低托伐普坦剂量或拓宽适用谱。

基因/核酸治疗
从microRNA（anti-miR）到体内基因编辑的“可转化路径”

ADPKD的根本病因为PKD1/PKD2功能不足，因而“基因/核酸治疗”天然具备疾病根治潜力。近三年该领域出现两个值得临床人群关注的“可转化路径”：一类是核酸药物调控（包括microRNA靶向），另一类是体内基因编辑/基因修复。

首先，microRNA靶向治疗目前最具代表性的药物是Regulus的farabursen（RGLS8429），其为抑制miR-17的寡核苷酸药物，设计上强调肾脏优先分布与机制靶向。研究团队将尿液多囊蛋白（PC1/PC2）作为与机制和疾病严重度相关的药效学读出指标，在2025年披露的队列数据中，farabursen组PC1/PC2相较安慰剂出现统计学差异（例如PC1：P=0.026，PC2：P=0.014）；同时短期内htTKV增长率更慢——4个月htTKV平均增长率约0.05% vs. 2.58%（安慰剂组）。另外，在2024 ASN KidneyWeek摘要中也显示：在3 mg/kg给药队列中，约70%受试者出现htTKV降低（探索性影像学分析）。不过，我们需要以学术视角审慎解读，因为这些数据来自早期开发阶段，样本量有限、随访时间较短且影像学多为探索性终点。但其意义在于，首次在临床层面为“miR-17作为ADPKD治疗靶点”提供了可量化的机制与影像信号，为后续注册性研究提供方向与效应量假设。

其次，近年来体内基因编辑的突破在于“从exvivo概念验证走向invivo校正”。虽然目前不同团队采用的编辑工具、递送载体与模型差异很大，但趋势非常明确——围绕PKD1致病位点的精准修复（例如碱基编辑）在动物模型中，已显示出囊肿负荷下降与肾功能改善的可能性。然而，临床转化仍面临三大关键瓶颈：肾单位/靶细胞递送效率、长期脱靶与免疫风险，以及剂量—分布—持久性的药代/药效耦合。但与十年前相比，今天的不同在于：递送（AAV/LNP/化学修饰寡核苷酸）与编辑工具的工程化进步，正在把“基因治疗”从理论推向可被临床试验验证的路径。

临床实践要点
把DMT放在“系统管理”中而非孤立用药

对肾脏科医生而言，DMT的收益只有在系统管理中才能兑现。托伐普坦治疗前后应围绕三条主线：其一，严格的风险分层（Mayo分型、eGFR斜率、家系与基因型线索）；其二，不良反应管理（尤其水利尿症状与依从性、肝功能监测的制度化）；其三，与基础管理并行（RAS阻断与血压目标、低盐与体液管理、感染/结石/出血等并发症路径化处理）。同时，对于二甲双胍与核酸药物等新策略，建议在真实世界中保持循证边界。对于有合并适应证者，可按CKD通用原则使用，但不宜将探索性证据等同于已证实的DMT。另外，我们还应积极推动/参与临床研究以获得可被指南采纳的硬终点证据。

结语

ADPKD的治疗格局正在发生结构性变化：托伐普坦以TEMPO 3:4与REPRISE研究建立了DMT的证据坐标系；二甲双胍通过IMPEDE-PKD研究这样的Ⅲ期设计进入硬终点验证阶段；而microRNA（如farabursen/RGLS8429）等核酸药物与体内基因编辑，则开始提供“机制—影像—功能”贯通的早期人体验证信号。未来ADPKD更可能走向基于风险分层的分阶段联合治疗：早期以结构与斜率为锚点，快速进展者尽早DMT；新型核酸/基因疗法若能跨越递送与安全门槛，或将把治疗目标从“延缓”进一步推向“逆转或阻断自然病程”。